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规范药品研发原始资料SFDA培训杨荣平新药药理毒理申报原始资料的规范要求与问题临床试验的质量保证---稽查/视察规范中药、天然药物药学研究实验记录中药、天然药物注册技术要求及常见问题分析化学药品质量、稳定性研究及样品检验研发资料中常见问题分析规范化学药品研发过程的基本要求及案例分析培训主要内容一、规范药品研发原始记录的背景及意义二、药品研发原始记录的基本要求及常见问题(制剂工艺、质量标准、稳定性)三、药品注册现场核查要点及判定标准郑筱萸事件黑龙江齐二药亮菌甲素注射液事件安徽华源欣氟事件、、、、、、、郑筱萸事件郑筱萸在任SFDA局长期间，无视亲自签署的《药品管理办法》，利用职务之便在药品的审批、注册以及医疗器械的注册过程中谋取私利，严重危害了公众的利益，一度造成医药市场的严重混乱。齐二药亮菌甲素注射液事件亮菌甲素是用于治疗急慢性胆囊炎，结果导致多人肾衰竭，继而死亡，经调查，用工业用溶剂二甘醇代替丙二醇是导致该事件的主要原因。安徽华源欣氟事件直接原因是该批药品无菌检查和热源检查不合格，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量。国务院办公厅(国办发[2006]51号)《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》国家食品药品监督管理局（2006年9月）《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》确保药品注册资料的真实性、科学性保证上市药品安全、有效、质量可控药品是一种特殊的商品，与消费者的生命安全息息相关，而在药品信息获取方面，广大消费者又处于相对弱势地位，因此在药品的研发、报批、生产、销售等环节，都需要相关部门的严格监管。首先就是规范药品研究的原始记录。真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。SFDA根据《中华人民共和国药品管理法》、《国家档案法》以及药品申报和审批中的有关要求制定了《药品研究实验记录暂行规定》（2000年1月）国家食品药品监督管理局下发的《药品注册现场核查工作方案》（国食药监注[2006]566号附件《药品注册现场核查要点及判定标准》）处方工艺研究及试制药理毒理研究质量、稳定性研究及样品检验临床试验药品注册管理办法第五条省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行（现场）核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。原始记录核查的相关法规条文第二十二条从事药物研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。药品注册管理办法第二十四条申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。药品注册管理办法第十一条国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行系统评价，对上市价值和风险进行评估，在此基础上决定是否同意该药品上市。药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行真实性、完整性和准确性的核查，以及批准上市前的现场生产检查。药品注册管理办法第十四条药品注册所报送的资料应当完整、规范、数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。药品注册管理办法第一百九十三条对于已受理的药品注册申请，属于下列情形的，国家食品药品监督管理局将予以终止审批。（二）在注册审批过程中发现申报资料不真实的；在资料真实性核查中不能证明其申报资料真实性的。药品注册管理办法第二百零一条：申请人在申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局不予受理或者对该申报药品的临床试验不批准，对申请人给予警告，一年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处以一万元以上三万元以下罚款，三年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。药品注册管理办法第二百零二条：申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的，国家食品药品监督管理局该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，一年内不受理其申请；已批准进行生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处以一万元以上三万元以下罚款。国家食品药品监督管理局对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。药品注册管理办法虚假药品注册申报资料没有足够实验记录支持的申报资料（申报资料卖给多家企业）虚假样品没有足够实验记录（生产记录、批记录）支持申报人有能力，并已经生产了该样品（市场产品）二、药品研发原始记录要求《药品研究实验记录暂行规定》中明确规定：真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。实验记录的基本要求真实性原始性逻辑性实验记录能反映实验过程，试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。现在的实验记录大多数是申报资料的翻版，没有多一点的内容，有的甚至比申报资料还少。申报资料是提取实验中成功和可行的那一部分，失败或不可行的部分，没有体现在申报资料中，但应该存在于原始记录中。原始性实验记录能反映实验时的真实情况和状态，实验条件是逐步完善和优化的，原始记录应能反映这种完善和优化的过程。真实的实验结果和数据是经得起重复和检验的。真实性记录数据与申报资料要对应，不应有缺项、漏项成品量上的逻辑关系时间上的逻辑关系逻辑性原粉入药的申报资料质量标准中有显微鉴别项，应该在原始记录中就有相关记录，但在核查时查遍了所有的记录都未见显微鉴别的记录。还有一种就是显微鉴别抄书，如细胞、导管都一致，一看就是假的，最好有照片。Eg：缺项、漏项Eg：成品量上的逻辑关系对应在处方工艺研究及试制中样品的试制量、剩余量和使用量之间的关系应对应。某一批次的样品，从投料量、转移率、成品率开始看，有多少送药理、药效、有多少作质量标准、稳定性等等，剩余了多少。原料购买量远远小于理论成品量Eg：时间上的逻辑关系样品试制的制备记录，从备料开始、粉碎、提取、干燥、成型、包装。按工艺流程需要三天才能完成，但在核查中发现批记录只记录了一天，显然，一天之内不可能完成，时间逻辑有问题。处方工艺中各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。在质量、稳定性研究中，稳定性研究样品批号，研究时间与样品试制时间的关系应对应一致。实验名称实验目的实验设计或方案实验时间实验材料实验方法实验过程观察指标实验结果和结果分析实验记录的内容每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。Eg：实验名称：万古霉素植入微丸成型工艺研究万古霉素植入微丸成型工艺研究——辅料种类的筛选实验名称实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。在核查过程中，有实验设计的相当少，明显表现出对实验设计的不重视。实验设计或方案每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。Eg：实验日期：2013年3月9日有的甚至要记录到？时？分。Eg：微丸的干燥时间：60℃干燥3小时X60℃干燥3小时（13：25—16：25）√实验日期、时间常见问题没有实验日期、时间整个质量研究只是一个时间段Eg：2014年7-9月每一项试验没有具体时间Eg：超声振荡30分钟、回流提取2小时无试验日期或日期排序非研究规律可循受试样品和对照品的来源、批号及效期实验动物的种属、品系微生物控制级别、来源及合格证编号实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源实验材料其它实验材料的来源和编号或批号实验仪器设备名称、型号主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明研究所用的上市对照品普遍没有来源证明或任何记录没有记录主要试剂的生产厂家、规格及批号和效期没有自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件常见问题根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。常见问题：没有实验的温湿度记录，主要是没有湿度记录实验环境常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤，记录关键数据。Eg：水分测定：参照2015年版《中国药典》（四部）水分测定法第一法（通则0832）依法测定，取样量：2.5g；105℃干燥5小时，干燥时间（10：08—15：08）、、、、改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节实验方法Eg：质量标准中AS盐限量的测定AS盐检查是制剂中的常规检查，采用的是药典附录的是砷斑法，在第1次应写清楚方法来源，不全照抄，但要有流程图，记录关键数据。如药典附录描述为将样品置于马福炉中，在500-600℃灼烧5个小时，原始记录中应记录具体的温度，温度上升到规定的时间、灼烧的起始时间等关键数据。常见问题：照抄，没有关键数据应详细记录研究过程中的操作观察到的现象异常现象的处理及其产生原因影响因素的分析等实验过程记录不全，过于简单看不出实验摸索过程，基本是结论性的内容原始记录照抄申报资料申报资料的信息甚至多于原始记录常见问题Eg：缺少检测波长选择的紫外吸收的扫描图谱，只是在记录中说明：某物质的最大吸收是？nm，故以此波长作为检测波长，没有附该物质的紫外吸收的扫描图谱。应该提供带有测定时间的计算机打印图谱。当进行色谱系统的耐用性试验时，对流动相的比例、盐的浓度进行调整以及使用不同厂家生产的色谱柱的相关图谱，只有最终选择的色谱图。Eg：缺少确定色谱系统过程的相关图谱Eg：无法对试验数据来源的真实性进行追溯紫外吸收的测定数据没有打印出来的，只有手写上去的。紫外吸收的测定数据和扫描图均没有测定时间薄层色谱图没有相应的照片，只是手画的，有的甚至手画的都没有。Eg：气相和液相色谱图缺乏原始性：也就是我们所说的“秃头图谱”，即没有任何可追溯性的关键信息，如带有存盘路径的图谱原始文件名和数据采集时间。其中缺少数据采集时间的情况表现最为严重。Eg：一图多用（HPLC、GC）色谱图的保留时间完全一致或多数峰的保留时间一致，但峰形不同保留时间完全相同，但峰高和峰面积不同图谱和数据完全相同（如仅发现一对可继续查证）色谱图采集时间与运行时间矛盾色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致图谱信息部分存在明显有背常理的地方。例如，进样时间为“28：18：26”、日期为“2013-3-71”图谱的打印时间（或报告时间）早于其进样时间（或试验运行时间）实验结果准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。Eg：称样量的记录仪器：XXXX电子天平（万分之一）。称样量：1.0370√1.037X1.0370≠1.037每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。结果分析实验人员应记录所有参加实验研究的人员，并签名。是真正参加实验的人员，要求药品注册人员与药品研制的主要试验人员在现场回答与核查品种有关的问题。无试验者和负责人签名试验者与申报的试验人员不一致签名与试验人笔迹不符（经常出现）常见问题：实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。但完整不等于工整，原始记录不用重抄。实验记录用纸没有专用记录本或记录纸，只是普通本或普通的活页纸。常见问题：活页编号很难说明其真实性有些企业为了防止改动一些内容和数据后，整本记录都得重新抄写，所以强调记录本必须带有页码编号的记录本。计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录