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GCP培训教程国家食品药品监督管理局培训中心1.临床研究：概述挑战、机遇和解决办法在提高治疗人类疾病的能力方面充满机遇国际上普遍缺乏能够利用这种机遇、受过培训的临床研究者解决办法：通过特殊教育课程，训练有能力的研究者本课程的目标为临床研究者提供所需工具建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界联系起来为医学教育做出贡献培训地点–1999阿根廷（布宜诺斯艾利斯）巴西(圣保罗)智利(圣地亚哥）墨西哥(墨西哥城,蒙特雷)委内瑞拉(加拉加斯，巴基西梅托)小结1.前所未有的机遇2.需要特殊的训练和练习，以利用这些机遇3.本课程是为创立组织结构和所需要的资源迈出第一步临床研究临床研究是一门相对较新的学科o在20世纪50年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察，而非实验研究的结果o1948年，英国医学研究理事会（BritishMRC)发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效o1951年，美国宾西法尼亚大学的RobertAustrian发表了美国第一个临床试验，试验证实了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效巨大的分离在临床试验的研究设计和统计方法方面有了长足的进步，但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少体外培养人类细胞的水平提高以及在分子水平评价药物，导致研究的着眼点离开了以病人为基点的临床研究重要的结合以测量指标为基础的临床研究（新技术的作用）循证医学的兴起，其发展有赖于设计良好的临床研究（以病人为基点）新的要求以及新的培训项目，以培养熟练的临床研究者生物医学研究研究涉及o诊断o疾病特性o发病机理o预防治疗人类疾病正常的生长发育稳态生物医学研究流程基础研究的类型体外研究(人体细胞或亚细胞水平)与人类生长、发育、稳态和疾病有关的动物模型流行病学研究的类型观察性研究：研究者对受试者不进行治疗干预还包括：描述性研究、队列研究、病例对照研究和现场调查临床研究的类型人类疾病新的诊断方法的研究临床试验：受试者接受全新的治疗干预o治疗o预防临床研究的领域疾病的处理o新的诊断和治疗方法的试验o试验用药品的临床试验(I–IV期)病人的依从性药品安全性监控临床研究的领域评价生活质量对工作效率和社会资源利用的影响寻找准确的预后指标开发新技术评价医疗保健的效应临床研究的基本原则为什么一个临床医生应承担临床研究工作?o为了改善个体和人群的医疗保健o增加医学知识的积累o扩充医生的知识库及专业技能有关临床研究项目的问题试验所依据的假设是否合理？以往的体外研究结果是否支持该假设？人体的药动学和药效学间的关系是否已确立？对试验涉及的疾病，已知的治疗是什么？试验设计是否合理，能否确定疗效?试验入选标准是否明确？主要和次要终点是否明确、适当？样本量是否充分?是否有统计分析计划？是否成立了数据安全监测委员会？总结临床研究将科学的进步转化为对人类医疗保健的改善，其重要性被重新认识临床研究的范畴有了很大扩展(从方法学的试验到疗效评价的试验;从生活质量的评价到疾病调控)对临床研究的伦理和责任已经有明确的指导原则2.临床研究:相关国际法规的发展历程20世纪初叶的医学在美国药品在一个个城市的药品表演会上做广告和销售这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择对安全性或疗效没有控制上市前不需要验证只有少数几种药物在后来被证明有效(如吗啡、洋地黄和奎宁等)食品与药品管理局(FDA)的诞生1906年，UptonSinclair出版了一本名为“丛林”的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境。公众到美国国会群起抗议示威1906年，通过完全食品与药物法，食品与药品管理局(FDA)诞生要求每种药物的标签必须准确，未要求检测安全性1938年美国食品、药物和化妆品法1937年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇的，名为抗链球菌奇药（strepelixir）的药物，美国有100多人死亡。国会通过了一项名为食品、药物和化妆品法的法案。这项法律要求，任何药物在上市前应有安全性的科学证据第二次世界大战期间纳粹的实验数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创伤实验实施饥饿实验以观察饥饿的症状纳粹实验的特征实施前未获得参加者的同意导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡对参加者未带来任何益处缺乏足够的科学依据减压实验，杀死了一名囚犯在一名集中营囚犯身上诱导低温1947年的纽伦堡审判骇人听闻的纳粹实验暴露给公众23名纳粹医生受到了战争罪行的审判一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验纳粹医生KarlBrandt被给腿部留下的伤疤判处死刑1948年颁布了纽伦堡法典目的是为了防止纳粹实验这类暴行的再现受试者的参加必须出于自愿(知情同意)实验的进行必须有强有力的科学依据不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害(donoharm）在试验进行中的任何时间受试者有权退出反应停的悲剧1950～1960年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的数千名儿童出生时患先天发育异常他们的母亲在妊娠时服用了酞胺哌啶酮(反应停)在300个人中进行了上市前研究，研究者并未发现毒性作用。消费者对此事件的关注影响到美国国会，在1962年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris修正案，对新药物的批准制订了更严格的安全与疗效方面的要求。反应停(酞胺哌啶酮)在1954年WHO由于在妊娠期服用酞胺哌啶酮导致做为催眠药物注册的先天畸形世界医学协会赫尔辛基宣言1964年，芬兰最著名的生物医学研究的国际管理规范规定了在人体进行研究的基本原则和依据提出了以下概念:o研究方案由独立的伦理委员会批准o研究者应对受试者的医疗照顾负责o书面知情同意1975年在东京，1983年在意大利，1989年在香港，1996年在南非，2001年在爱丁堡曾对内容做了多次修订在美国科学研究的不当行为案例Willowbrook州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒(1957)犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞接种(1963)Tuskegee试验:阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗(1930–1970)1977年，美国FDA颁布了联邦管理法典针对在美国进行的临床研究的管理法规提出了临床试验质量管理规范(GCP)和数据完整性的概念1978年,Belmont报告1974年，美国国会任命了一个国家委员会，以保护参加临床研究的受试者审核临床研究的伦理原则:o自主性o受益性o公正性WHO生物医学研究国际伦理指导原则日内瓦，1993年15项指导原则，涉及广泛，包括:o受试者知情同意o选择研究对象o资料的保密o意外伤害的补偿o伦理委员会的工作程序o申办者及所在国的义务来自不同国家的150名代表审核了这份文件（包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等）为发展中国家如何进行临床研究提出建议国际协调会议(ICH)–1996年临床试验规范的国际性指导原则为欧盟、日本和美国的临床研究提供了统一的标准，以促进相互间接受临床研究的结果其制定考虑到了不同组织和地区的现行标准，包括欧盟、日本、美国、澳大利亚、北欧国家和世界卫生组织(WHO)ICHGCP涵盖了以下三个方面的内容:o保护受试者o试验的科学性o数据完整真实性在人体中使用研究药物的管理规定:临床研究的管理规定年规定1906完全食品与药物法FDA1938美国食品、药物和化妆品法1947纽伦堡法典1962Kefauver-Harris修正案1964赫尔辛基宣言1977FDA联邦管理法典–GCP1978Belmont报告1990ICH和GCPs的开创1993国际生物医学研究伦理指导原则1996国际协调会议–GCP生效国际管理法规对临床研究的影响过去50年中，在伦理上和科学上提高了临床研究的质量减少了科学研究中的不当行为统一了相关的法规，从而促进了临床研究的全球化进程促进了许许多多治疗人类疾病的新药的开发，延长了寿命并提高了生活质量阿司匹林FelixHoffman1900青霉素AlexanderFleming1941总结在1906年以前对药品没有相关法规纳粹所做的实验警示了科学界需注意不符合伦理道德的研究纽伦堡法典确立了人体研究需有受试者知情同意的概念赫尔辛基宣言提出了研究方案获得独立的伦理委员会批准的概念FDA提出了临床试验质量管理规范的概念ICH提供了临床研究中的全球性指导原则Videographics–PD729–CamilleGibatSession1HarvardMedicalppt97(5/24/0012:00pm)3.ICHGCP指导原则概述ICHGCP指导原则概述ICH会议oStep4(1996年5月)–在3个地区（美国、欧盟和日本）建议通过ICHGCP指导原则oStep5(1997年1月)–完成ICHGCP指导原则的最终版本ICHGCP指导原则oCPMP/ICH/135/95,1997年1月–最近版oCPMP/768/97,指导原则注意事项–1997年9月8日ICHGCP指导原则概述–内容术语表(第1部分)GCP的基本原则(第2部分)机构审查委员会和独立的伦理委员会(第3部分)研究者的职责(第4部分)申办者的责任(第5部分)临床试验方案及方案的修订(第6部分)研究者手册(第7部分)基本文件(第8部分)ICH–GCP的基本原则第一:实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，与药品临床试验质量管理规范和当地的法规相符合第二-在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验第三：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会和科学的利益之上第四：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验第五：临床试验须具备科学性并在试验方案中详细明确描述第六：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了伦理委员会（IRB/EC)的批准或支持的意见第七：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任第八：每个参与临床试验的人员都应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历第九：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意第十：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确地报告、解释和核实第十一：按照有关保护隐私和保密的规定，可以辨别受试者身份的记录应妥善保密第十二：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相符合；其使用应与被批准的试验方案一致第十三：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻一致总结ICHGCP指导原则–临床研究的全球性研究规范全球进行临床研究的通用语言ICHGCP指导原则的最新版本:o发布时间–1997年1月17日o附录:指导原则注意事项(1997年9月8日发布)4.机构审查委员会(IRB)/伦理委员会(IEC)符合伦理的临床研究的历史基础涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以完善的实验室研究和动物实验为基础人体研究的方案需要由适当和独立的委员会(IRB/IEC)进行审议、评价和指导人体研究只能由有科研资格的人员进行。对受试者所负有的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上受试者所要求的权利必须受到尊重如果风险不可预知，应避免该试验，如果风险大于获益，应中止该试验研究者应保证任何发表之结果的正确性不应发表不符合伦理规范的研究结果在人体试验中，研究的目的应与受试者潜在的风险相对应分析(风险/效益比应该是获益大于风险)每一项试验均应仔细比较对受试者的预期的风险和其获益o对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益一般原则赫尔辛基宣言将IRB/IEC定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件IRB/IEC的目的在于:o保护受试者的权利o保护研究者的权利o保护申办