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学术部CAIP德国原研一类新药专利保护国家医保注射用洛铂高效低毒不交叉耐药市场部学术部CAIP2注射用洛铂通用名：洛铂英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，乐铂，络铂化学名：1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂J.Welink,etal.JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.VoegeliR,etal.JCancerRes.Clin.Oncol;1990,116,419-422.R.Voegeli,etal.Drugsoffuture,1992,17(10):883-886.NH2PtNH2OOCCHOCH3学术部CAIP3洛铂的引进、消化吸收、再创新德国ASTAMedica原研；2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权,获得独家生产经营专利（ZL94106670.3）和一类新药证书；2005年3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMP认证；2005年9月获SFDA生产批件，50mg规格上市；2007年4月被遴选为国家十一五“863计划”重点科技攻关项目；2008年3月获SFDA补充申请生产批件，10mg规格上市；2008年10月获SFDA扩大适应症临床研究批件；2009年11月被遴选为国家医保产品；2011年3月“863计划”课题通过科技部验收(结题)2011年12月被遴选为贵州省重大科技专项；2012年9月被遴选为国家十二五重点科技攻关项目。学术部CAIP铂类抗肿瘤药发展历程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatinOOCCOONH2NH24PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2NH2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO学术部CAIP5分子特点铂类通用名分子式分子量手性结构第1代顺铂(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡铂C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈达铂C2H8N2O3Pt303.18非第3代奥沙利铂C8H14N2O4Pt397.29单一对映结构体第3代洛铂C9H18N2O3Pt397.34非对映异构体学术部CAIP6理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30--不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.5～7.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.0～7.0第2代奈达铂10mg/ml略溶≥5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.0～7.0第3代洛铂26mg/ml略溶6.0～8.0学术部CAIP7Adduct作用机制[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneNuclearmembraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+2H2O[Pt(Ⅱ)A2]DNA-DNA-学术部CAIP8药代动力学参数(24h)顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂血浆蛋白结合率%9035277525尿液排泄量%19-34674450700.020.3300.050.10.150.20.250.30.3524h洛铂浓度mg/L肿瘤组织血浆PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.BrJCancer.1995Jun;71(6):1302-7.史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007;42(24):1888-1891.学术部CAIP9不良反应不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂肾毒性+++±±±±耳毒性+++±±±±外周神经毒性+±±+++±血小板减少±+++++±+++消化道毒性+++++++++剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少白细胞减少+++++++++学术部CAIP10洛铂的特性利益组织分布快血药浓度高洛铂—蛋白结合率低肾脏清除快毒副反应低洛铂—尿液排泄率高起效快、作用强体内不易蓄积洛铂—抗癌谱与顺铂相似洛铂—抗癌活性与顺铂相当，比卡铂更强洛铂—乳酸合铂水溶性好、稳定洛铂—二氨甲基环丁烷不交叉耐药学术部CAIP11二、洛铂临床应用前景学术部CAIP以铂类为基础的一、二线联合化疗；胸腹腔灌注化疗；动脉灌注化疗；术中、术后局部用药。学术部CAIP13乐铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-2420.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%ORRDCRInitialtreatmentRetreatment57例SCLC患者，中位年龄59岁，均为III,IV期；其中初治47例，复治10例。Lobaplatin50mg/m2,ivgtt,q3w75.4%42.5%40.0%42.1%CR=1PR=23学术部CAIP1437.10%33.90%43.40%8.7%11.9%4.6%0%10%20%30%40%50%60%白细胞血小板胃肠道I-IIIIIIV学术部CAIP15海南长安国际制药有限公司申办者程颖教授主要研究者吉林省肿瘤医院临床试验负责单位洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究学术部CAIP1616中心编号研究中心负责人1解放军第八一医院秦叔逵教授（PI)2吉林省肿瘤医院程颖教授（COPI）3军事医学科学院附属医院刘晓晴教授4中山大学附属肿瘤医院姜文奇教授5大连医科大学附属第一医院刘基巍教授6中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授7青岛大学医学院附属医院梁军教授8河北医科大学附属肿瘤医院刘巍教授9哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授10福建省肿瘤医院黄诚主任11浙江省肿瘤医院范云主任12湖北省人民医院宋启斌主任13第三军医大学大坪医院王东教授14第四军医大学唐都医院张贺龙教授15沈阳军区总医院谢晓冬主任16山东大学齐鲁医院王秀问教授17山东省肿瘤医院盛立军主任18山东省临沂市肿瘤医院石建华主任学术部CAIP研究目的系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC有效性非劣效于EP方案；系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC安全性、生活质量优效于EP方案；初步探索循环肿瘤细胞(CTCs)负荷水平与疗效的关系，及其作为SCLC生物标记物的临床价值和意义；进一步观察EL方案对血清标记物NSE、CA125及CEA的影响。学术部CAIP研究终点主要终点：PFS(RECIST1.1版)；次要终点：OS、ORR、DCR(RECIST1.1)；安全性(NCI-CTCAE3.0版)；生活质量[欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量核心问卷30(QLQ-C30)第3版、肺癌问卷13(LC13)，患者自评疾病转归(PRO)]；探索性终点：CTCs负荷水平与疗效的关系。学术部CAIP技术路线筛选随机化(1:1)分组EL方案组120例LBP30mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd1-3EP方案组120例DDP80mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd1-3对所有受试者进行随访直至疾病进展或死亡或研究结束每周期为21天，4-6个周期初治广泛期SCLC患者240例定期评价有效性、安全性、生活质量、生物标记物学术部CAIP治疗方案*如受试者毒性恢复未满足下一周期化疗标准，可适当推迟后续周期开始时间，但推迟时间最长不能超过14天。GroupAVP-16100mg/m2ELregimenLBP30mg/m2D1GroupBEPregimenDDP80mg/m2D2D3q21d4-6cyclesVP-16100mg/m2学术部CAIP人口基线特征-1指标EL组(n=121)EP组(n=111)组间比较年龄(岁)Mean±SD56.32±8.0456.39±8.41P=0.9520M（Q1-Q3）58（50-62）57（51-62）Min-Max37-7121-72年龄≥65岁N(%)19(15.70%)18(16.22%)P=0.4810性别男93(76.86%)84(75.68%)P=0.8778女28(23.14%)27(24.32%)民族汉118(97.52%)109(98.20%)P=1.0000其他3(2.48%)2(1.80%)ECOG评分013(10.74%)7(6.31%)P=0.25121108(89.26%)104(93.69%)原发灶部位左肺52(42.98%)54(48.65%)P=0.4294右肺68(56.20%)57(51.35%)两肺1(0.83%)0(0.00%)肝脑转移无有72(59.50%)49(40.50%)64(57.66%)47(42.34%)P=0.7910研究结果学术部CAIP人口基线特征-2指标EL组(n=121)EP组(n=111)组间比较分期IIIB3(2.50%)6(5.41%)P=0.3184IV117(97.50%)105(94.59%)既往抗肿瘤治疗否119(98.35%)107(96.40%)P=0.4296是2(1.65%)4(3.60%)吸烟史无35(28.93%)27(24.32%)P=0.4603有86(71.07%)84(75.68%)药物过敏史无119(98.35%)108(97.30%)P=0.6722有2(1.65%)3(2.70%)既往恶性肿瘤史无118(97.52%)111(100.00%)P=0.2482有3(2.48%)0(0.00%)是否患有基础疾病无84(69.42%)74(66.67%)P=0.6744有37(30.58%)37(33.33%)研究结果学术部CAIPPFSELEPPMedian5.2mon5.8mon0.189295%CI2.80–7.602.80–8.77学术部CAIPOS生存时间观察截止到2014.5.22ELEPPMedian12.52mon11.24mon0.346895%CI9.2–18.98.3-17.6学术部CAIP近期疗效组别疗效评定RR(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合计EL组0633714712152.070.083682.641.0000EP组2692012811163.96.81.98.学术部CAIP不良事件与不良反应组别有无合计发生率(%)P不良事件发生数A组546712144.630.0002B组773411169.37III、IV不良事件发生数A组71141215.790.0188B组179411115.32不良反应发生数A组477412138.840.0006B组694211162.16III、IV不良反应发生数A组41171213.310.0070B组159611113.51学术部CAIP不良反应P均0.0544.63%2.48%22.31%14.05%10.74%28.93%69.37%11.71%42.34%35.14%22.52%10.81%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%总体肾毒性恶心呕吐乏力血小板减少（Ⅲ/Ⅳ）GroupELGroupEP学术部CAIP生活质量QLQ-C30评分0102030C1C2C3C4C5C6恶心呕吐治疗后组间各时点比较P均0.05010203040C1C2C3C4C5C6GroupELGroupEP疲倦治疗后组间各时点比较P均0.05学术部CAIP生活质量LC13评分0123C1C2C3C4C5C6脱发00.511.522.5C1C2C3C4C5C6GroupELGr