搜索
关心大众，健康民生新旧版GMP比较与我们的差距沈阳双鹤恩世药业有限责任公司质量部张桂萍2011.9.10关心大众，健康民生前言药品是特殊的商品——安全性——有效性——均一性——内在质量稳定性关心大众，健康民生前言药品的质量风险1、第一类是设计风险：§研发、临床未发现的质量风险：德国反应停事件、中国2006年鱼腥草过敏§设计工艺转化为生产工艺困难2、生产质量风险§原料原因、生产过程、贮运过程、漏检错判§齐二药：亮菌甲素（二甘醇丙二醇）65名患者13名死亡——辅料错用§欣弗：克林霉素磷酸酯葡萄糖，安徽华源93例患者，死亡11人——未按工艺参数灭菌降低温度缩短时间增加灭菌柜装量§广州佰易：人免疫球蛋白感染丙肝病毒：非法购进血浆原料，销售量大于批记录3、用药质量风险§使用过程中误用、错用、滥用：抗生素滥用聋儿2万~4万、每年递增：上海药监局2010年儿科急诊80%使用；国际水平30%§使用方法不正确：硝酸甘油关心大众，健康民生前言药品在生产过程中最易发生什么质量风险？——心得安与小儿无味红霉素——强痛定片（精神药品）与Vc——复方氨酚烷胺片——2010年6月幼泻宁颗粒、伤科跌打片等染菌污染！混淆！人为差错！关心大众，健康民生前言如何保证药品生产过程减少污染和差错质量源于设计质量源于生产仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的——外企QA——制备过程中，非法添加是无法检验关心大众，健康民生前言GMP修订的指导思想在科学上反应当代的药品生产科学技术水平和监管经验在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控在系统性上，体现内容相辅完整严密在经济上考虑投资能在药品质量和安全方面获得收益关心大众，健康民生前言新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性、可检查性§强调系统和流程§强调文件化的质量保证体系——各个关键环节的基本要求§强调验证是质量保证系统的基础——验证贯穿每个章节§强调风险控制是各个关键环节的控制目标——各个章节的原则制定关心大众，健康民生概况比较98版GMP第一章总则1-2条2第二章机构人员3-5第三章厂房与设施8-30条23第四章设备31-37条7第五章物料38-47条10第六章卫生48-56条（9）第七章验证57-60条4第八章文件61-65条5第九章生产管理66-73条8第十章质量管理74-76条3第11章产品销售与收回77-79条3第12章投诉与不良反应80-82条(3)第13章自检83-84条2第14章:附则85-88条2003版GMP(现行版本)第一章总则第1-4条4第二章质量管理5-15条11第三章机构与人员16-37条22第四章厂房与设施38-70条33第五章设备71-10131第六章物料与产品102-137条36第七章确认与验证138-149条12第八章文件管理150-183条34第九章生产管理184-216条33第十章质量控制与质量保证217-277条61第11章委托生产与委托检验278-292条15第12章药品发放与召回293—305条13第13章自检306-309条4第14章术语310条(40个)关心大众，健康民生结构比较98版GMP基本要求88附录：总则无菌制剂非无菌制剂中药制剂生物制品原料药血液制品无放射性药品中药饮片医用气体2003版GMP（现行版本）基本要求310附录总则取消无菌制剂修订非无菌制剂取消中药制剂修订生物制品修订原料药修订血液制品新增放射性药品不变中药饮片医用气体关心大众，健康民生主要变化提出质量管理体系（QualityManagementSystem,QMS）概念，并强调其持续改进和有效性理念新增质量管理章节新增委托生产、检验章节新增术语（定义40个）洁净区取消30万级级别，按4级划分，提高悬浮粒子、沉降菌控制标准取消卫生章节，将内容融合到人员等章节中关心大众，健康民生引入/明确概念—质量受权人(QP)—质量风险管理（QRM）—设计确认(DQ)—变更控制—偏差处理—纠正和预防措施(CAPA)—超标结果调查(OOS)—供应商审计和批准—产品质量回顾分析—持续稳定性考察计划关心大众，健康民生2012年我们的目标写好你要做的做好你所写的记好你所做的§关心大众，健康民生写的依据是什么——质量风险管理是写好的依据：意识与观念的转化§对法规变化的充分理解与分析§基于对现状的调研和了解§工作策略的制定与计划制定@质量保证系统的完善：风险评估开展、QA质量保证工作重新定位、关键流程的完善：变更管理、偏差处理、年度回顾、纠防措施CAPA@工艺完善：工艺分析：工艺阶段目标、关键参数设定值与目标值的确定；工艺验证与再验证的发起：工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价、关键参数的评价与确定、批记录的修改关心大众，健康民生第二章（新增）质量管理体系质量管理体系质量保证GMP质量控制关心大众，健康民生第二章（新增）质量管理体系与质量保证、GMP关系◆从宏观上讲企业的全面质量管理关注的是企业整体运行的质量管理者的职责—质量方针、质量目标资源管理—资金、人力资源、公用系统等测量分析改进—考核指标等产品实现—GMP◆质量保证关注的是药品整个生命周期的产品质量（GAP\GLP\GCP\GMP\GSP）◆GMP关注的是产品的实现关心大众，健康民生第二章（新增）质量管理体系应具备的职能主要包括高层管理者职责、建立质量方针、目标、计划、资源管理、质量信息交流、管理评审和系统持续改进等方面其实现，要制定相应的质量目标，落实相应的管理职责其基本要求，是必须有必要的资源关心大众，健康民生第二章（新增）质量保证（QA）系统是质量管理体系的一部分是为使人们确信某一产品、过程或服务的质量所必须的全部有计划、有组织的活动。涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定的用途、并达到规程的质量要求，所采取的所有措施的总和关心大众，健康民生第二章（新增）GMP核心控制内容生产工艺的实现生产管理的实现污染与交叉污染的控制质量控制结果的一致性和重现性持续管理的质量保证机制的建立与有效运行关心大众，健康民生第二章（新增）质量控制（QC）系统是药品生产质量管理规范的重要组成部分应制定适当的程序，以确保药品检验测试结果的精确性包括必要的人员、检查设备、方法和控制流程关心大众，健康民生第二章（新增）质量风险管理（QRM）概念：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。风险的可能性和严重程度的综合体是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时系统应用程序内容：时机、组织与责任、流程、应用与工具、文件管理（如计划、评估报告）关心大众，健康民生第二章（新增）风险类型系统风险（设施与人）—界面，操作风险，环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）—质量体系，控制，测量，药政符合性过程风险—工艺操作，质量参数产品风险（安全性与有效性）—质量属性，根据规格标准测量的数据关心大众，健康民生第二章小结理念：引入欧盟、WHO中“质量保证”概念系统：完善、条理清晰工具与方法：差距☆学习系统化的设计与控制理念☆重建☆试运用☆逐步提高关心大众，健康民生第三章（修订）机构与人员职能的设置、权限与职责明确——机构：质量管理部门（质保、质控）、风险管理小组、设备关键管理人员的资质与职责——企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。——强调企业负责人质量管理责任——生产、质量管理负责人、质量受权人：至少本科以上学历（或中级专业技术职称或执业药师资格）——质量受权人：独立行使职责——中药材、饮片专职：大专学历以上、三年中药企业经验/专职饮片鉴别八年实际经验：负责中药材取样、鉴别、质量评价与放行、培训、标本收集、制作和管理培训卫生关心大众，健康民生第三章小结进一步细化职责、权限等内容，明确管理责任，突出质量管理人员在生产中的地位引入受权人的概念将旧版关于人员卫生方面的内容，归类在本章中，仅细化，无实质性变化差距☆重视程度不够：职责、权限、责任不清晰，系统性不够，需重新参照GMP修订、系统审核☆受权人制度实施有形无实，缺相关制度文件☆培训的考核仍存在形式☆卫生管理仍存在漏洞关心大众，健康民生第四章（修订）厂房与设施增加厂房与设施设计要求—最大限度防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求—生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估关键的洁净设施的设计的原则变化—洁净等级变化，采用ISO14644标准—强调具体的洁净区域温湿度的数值要求—不同洁净等级之间的压差为10pa—非无菌药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置—增加扑尘控制的系统要求关心大众，健康民生第四章小结取消原30万级净化级别，以10万级为D级，非无菌药品参照D级，在悬浮粒子、沉降菌控制上提高限度、增加浮游菌检测指标——悬浮粒子：静态≥0.5um：3520000；≥5.0um:29000——沉降菌：菌落/碟：50动态100——浮游菌：菌落/碟：动态200差距☆压差达不到☆染菌（霉菌、杂菌）☆旧习惯难以更改（门常开、不同区域工作鞋混淆）关心大众，健康民生第五章（修订）设备对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定，强化设备清洗和存放要求要求建立文件化的设备管理系统——设备管理原则、预维修和维护、SOP、使用和设备日志依照ISO相关有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理术语，重新编写了对计量管理部分条款根据制药用水的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求——注射水贮存方式变化、水系统日常监测与趋势分析关心大众，健康民生第五章（修订）设备生命周期管理验证与验证状态维护——技术协议——URS(Userrequirementspecification)——DQ——IQ/OQ/PQ——变更控制预防性维护计划及操作规程水系统清洁、消毒SOP及记录，微生物污染需设定警戒限度、纠偏限度标准及处理SOP关心大众，健康民生我公司现有计量设备管理规程目录计量器具检定程序计量器具报废管理程序上海长富计量管理规程目录计量管理和监督管理规程法定计量单位监督管理规程计量校验和确认常用计量器具申购、入库管理规程专用计量器具申购、入库管理规程计量器具分类编号和台帐管理规程计量器具领用管理规程关键计量器具使用部门复帐管理规程计量器具历史记录卡管理规程分析、检测仪器随机资料管理规程计量器具出厂合格证管理规程计量器具检定证书管理规程计量器具A、B、C分类及管理管理规程计量器具现场标志管理规程计量器具流转管理规程计量器具检定计划管理规程计量器具月度检定计划管理规程计量器具送检（修）管理规程计量器具现场抽检管理规程计量器具量值溯源管理规程玻璃小容量器具管理标准管理规程计量标准器具管理规程不合格计量器具的管理规程计量器具报废管理规程计量技术档案资料管理规程计量培训教育管理规程计量检测管理规程计量检测能力定期审核和评审管理规程关心大众，健康民生第五章小结强调文件化管理设备对制药用水也实行预警管理差距☆设备档案：设备编码、4Q不全；☆设备使用：模具未按设备要求管理，无使用、发放记录☆设备预防性维修理念、文件、实施缺☆计量设备管理不细☆设备变更控制无、大修后验证无☆制药用水无预警限度、纠偏SOP关心大众，健康民生第六章（修订）物料与产品管理范围扩大。由原来的原辅料、包材管理扩大至中间产品、待包装产品、成品、特殊管理的物料、产品等根据物料的管理流程，细化物料接收、称量、取样、发放等关键物料控制环节的管理要求根据物料实际现状，增加强化了物料管理的基础管理相关要求（物料标示内容的具体要求：代码、标示、贮存条件与贮存要求一致、物料的贮存管理、印字包装材料的管理、物料与产品的返工、重新加工、回收处理的管理）关心大众，健康民生第六章（修订）范围类别批次工艺风险回收原料药/制剂合格一批/数批；全部/部分