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第四章肿瘤Xxx，女，21岁主诉：近半年左下肢膝关节附近疼痛，活动后加重，一个月前发现左股骨下端局部隆起，逐渐长大，疼痛难忍，来诊。查体：左股骨下端局部肿物，压痛（＋）处置：1.左股骨下端X线正侧位像、CT2.胸部X线正侧位像3.左股骨下端肿物穿刺活检检查结果：1.左股骨下端X线正侧位像：左股骨下端占位性病变，骨皮质破坏并有骨膜反应。2.胸部X线正侧位像：未见明显异常临床诊断：恶性骨肿瘤？活检病理诊断：骨肉瘤治疗原则：1.手术切除2.化疗3.放疗4.支持疗法思考题：1.什么是肿瘤？具有哪些特性？2.肿瘤有哪些种类、各自特点？3.肿瘤的生物学行为如何？对机体有何影响？4.肿瘤是如何发生发展的？如何防治？5.肿瘤的结局如何？此患者结局如何？上述问题在本章内将给同学们具体介绍肿瘤是常见病、多发病。恶性肿瘤的发病率和死亡率还在增加。癌症40-50年代鲜为人知；80年代则尽人皆知；70年代末，全球每年600多万人患癌；80年代末，全球每年700多万人患癌；1992年统计，全球每年900万人患癌；1996年统计，全球每年1030万人患癌；WHO的专家们估计，到2020年全球将有1470万人患癌。目前，我国每年有160万人新患癌症；大约有130万人要死于癌。在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位(105.57/10万)，男性为109.99/10万，女性为77.76/10万；而城市人口中居死因第一位(139.28/10万)，男性为166.92/10万，女性为109.99/10万。我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。02004006008001000120014001600单位(万人)70年代末80年代末1992年1996年2020年病人肿瘤发病率02004006008001000120014001600七十八十九二九六2020年癌症发病率和死亡率死亡率发病率第一节肿瘤的概念肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。肿瘤性增生非肿瘤性增生增生单克隆性多克隆性分化程度失去分化成熟能力分化成熟与机体协调性相对自主性具有自限性病因去除持续生长停止生长形态结构、功能异常正常对机体影响有害有利0.10246810Time/dayCancerCellNormalCell0.11101001000单层培养CellNumber0.10246810Time/day0.11101001000CellNumber悬浮培养NormalCellCancerCell第二节、肿瘤的特性一、肿瘤的一般形态和结构：（一）肿瘤的肉眼形态1、数目和大小：与肿瘤的性质、生长时间、生长速度、发生部位等有关。2、形状:发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质.3、颜色：切面多呈灰白或灰红色，但可因其含血量的多寡、有无变性、坏死、出血，以及是否含有色素等而呈现各种不同的色调。4、硬度：肿瘤一般较其来源组织的硬度增大，其硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性坏死等有关。肿瘤外形和生长方式图肿瘤颜色、质地图片恶性黑色素瘤脂肪瘤鳞状细胞癌多囊性肾细胞癌血管瘤骨软骨瘤（二）肿瘤的组织结构1、肿瘤实质:瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的。2、肿瘤间质：为肿瘤的支架，起着支持和营养肿瘤实质的作用。结缔组织、血管、淋巴管、淋巴细胞高分化管状腺癌二、肿瘤的异型性概念：肿瘤组织在组织结构和细胞形态上，与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。肿瘤组织异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度（即分化程度，指肿瘤的实质细胞与其来源的正常细胞和组织在形态和功能上的相似程度）。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。恶性肿瘤常具有明显的异型性。恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著的现象称为间变。一、肿瘤的异型性（一）肿瘤组织结构的异型性指肿瘤细胞丧失正常的排列规则或极性以及与间质关系紊乱等。良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显，一般都与其发源组织相似。因此，这种肿瘤的诊断有赖于其组织结构的异型性。恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构层次。（二）肿瘤细胞的异型性良性肿瘤细胞的异型性小，一般与其发源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞常具有高度的特异性，表现为以下特点：肿瘤细胞的异型性即瘤细胞形态及大小不一致．恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大各个瘤细胞的大小和形态又很不一致，有时出现瘤巨细胞．但很少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小、圆形、大小比较一致。1．瘤细胞的多形性即瘤细胞形态及大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大，各个瘤细胞的大小和形态又很不一致，有时出现瘤巨细胞。但少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小、圆形，大小也比较一致。2．核的多形性即瘤细胞核的大小、形状及染色不一致。细胞核的体积增大（核肥大），胞核与细胞浆的比例比正常增大（正常为1：4～6，恶性肿瘤细胞则接近1：1）；核大小及形状不一，并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核；核染色深，染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积在核膜下，使核膜显得增厚；核仁肥大，数目也常增多（可达3～5个）；核分裂像增多，且有病理性核分裂像。3．胞浆的改变由于胞浆内核蛋白体增多，胞浆呈嗜碱性。并可因为瘤细胞产生的异常分泌物或代谢产物而具有不同特点，如激素、粘液、糖原、脂质、角质和色素等。上述瘤细胞的形态，特别是胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要特征，在区别良恶性肿瘤上有重要意义。三、肿瘤的生长与扩散一、肿瘤的生长（一）生长方式1、膨胀性生长：这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤细胞生长缓慢，不侵袭周围正常组织，随着肿瘤体积的逐渐增大，有如逐渐膨胀的气球，向四周组织推挤。因此肿瘤往往呈结节状，周围常有完整的包膜，与周围组织分界清楚。位于皮下者临床触诊时可以推动，容易手术摘除，摘除后也不易复发。虽这种生长方式的肿瘤对局部器官、组织的影响主要为挤压或阻塞，一般均不明显破坏器官的结构和功能。2、外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长，又由于其生长迅速，血液供应不足，这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。3、浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限。临床触诊时，肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。（二）肿瘤生长动力学肿瘤的生长速度主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度。肿瘤的生长速度取决于下列因素：1、肿瘤细胞倍增时间：恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样，分为G0、G1、S、G2和M期。2、生长分数（growthfraction）；生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段（S＋G2期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期，绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长，不断有瘤细胞发生分化，离开复制阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20％左右。DoublingTimeInvivo:DT=0.1×t/logDt–logDoDo:首次测得的肿瘤直径（cm）Dt:t时间后测得的直径（cm）GrowthFraction，GF肿瘤中增殖细胞占细胞总数的比例GF=P/P+QP:proliferationQ：quiescent3、瘤细胞的生成与死亡：肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于死亡的程度。由于营养供应不足，坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响，在肿瘤生长过程中，有相当一部分瘤细胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与死亡的程度共同影响着肿瘤的生长。S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。细胞周期SG1G2M细胞周期与肿瘤细胞生长分数静止期肿瘤细胞G0死亡细胞G0静止期肿瘤细胞处于增殖阶段的肿瘤细胞缺血缺氧机体抗肿瘤免疫放疗，化疗肿瘤细胞的死亡肿瘤细胞死亡作用特点药物名称非细胞周期特异性氮芥、其他氮芥类(氮化芥)、芥丁酸等细胞周期特异性（G1期药物）环磷酰胺、噻替派、溶肉瘤素、双氯乙亚硝基脲、放线菌素D、红比霉素、光辉霉素、链氮霉素。氟尿嘧啶时相特异性（S期药物）3H－胸腺嘧啶核苷、阿糖胞苷、脱氧核苷、氨甲蝶呤、羟基脲、重氮丝氨酸、喜树碱时相特异性（M期药物）秋水仙素、长春花碱、长春新碱（三）肿瘤血管形成临床与动物实验都证明，如果没有新生的血管供应营养，肿瘤在达到1～2mm的直径或厚度后，即107个细胞左右将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。现已发现，由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成因子，如纤维母细胞生长因子、血小板衍生的内皮细胞生长因子、转化生长因子α、肿瘤坏死因子α、血管内皮细胞生长因子等。肿瘤细胞产生的FGF，它能通过其受体与相应的靶细胞结合。有增加内皮细胞的化学趋向性、促进血管内皮细胞分裂、毛细血管出芽生长、诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。此外，巨噬细胞产生的TNF－α也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养，又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一。（四）肿瘤的演进与异质化肿瘤的演进（progression）：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性有关。机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆，而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择，肿瘤在生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。这就是肿瘤的异质化（heterogeneity）。二、肿瘤的扩散（一）直接蔓延肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织或器官并继续生长。直接蔓延由细胞粘附因子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减少癌细胞与基底膜紧密附着(attachment)肿瘤细胞降解(degradation)细胞外基质癌细胞移出(migration)肿瘤细胞表达上皮性钙粘素下调肿瘤细胞高表达整合素肿瘤细胞分泌金属蛋白酶类等基质溶解酶肿瘤细胞分泌自分泌移动因子（二）转移（Metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其它部位而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。肿瘤转移途径淋巴道血道种植1、淋巴道转移2、血道转移多数通过静脉入血，因为壁较薄且压力较低。少数经淋巴管入血。血肿瘤的血行播散道转移的运行途径与血栓栓塞过程相似。体循环—右心—肺门静脉—肝—肺肺—心—全身器官胸、腰骨盆静脉—脊椎静脉丛—脑。特点：①最常见于肺、肝器官；②转移瘤呈多个散在、边界清楚结节、靠近器官的表面；③癌脐。3、种植性转移发生于胸腹腔等体腔器官的恶性肿瘤，侵及器官表面时，瘤细胞脱落，像播种一样种植在体腔其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤结节。胸腹腔可有血性积液。恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小及核分裂数多少来确定恶性程度的级别，一般分高、中、低三级。四、肿瘤的分期与分级恶性肿瘤分期(外科TNM分期法):根据原发瘤大小(tu