证与再验证培训--JXF925

GBUTtem验证与再验证培训课程GBUTtem1课程建议抓住每一机遇、感受难得体会提问-双方受益轻松-重在参与不懂-请求解释思考-自身工作的应用疑问-但保持坦率总之-请大胆参与!亲临课堂、领略最大收获！GBUTtem2如何做好验证与再验证了解验证了解再验证确定验证组织与实施确定再验证实施掌握验证要点掌握再验证要点明确验证标准明确再验证标准案例探讨案例探讨课程内容GBUTtem3第一节了解验证与再验证•验证相关定义及疑问•验证与再验证的分类•验证与再验证的内容提纲GBUTtem4定义中的一些疑问“验证”VS“再验证”？“验证”VS“确认”？“工艺验证”VS“工艺优选”？“产品验证”VS“工艺验证”VS“性能确认”？“最差条件”VS“挑战性试验”GBUTtem5“验证”VS“再验证”？验证Validation——我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。——包括再验证再验证Revalidation——系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。——是验证工作的延续。再验证验证GBUTtem6“验证”VS“确认”？验证Validation——我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。——广义的确认Qualification——证实满足规定要求或能力的过程。——特定的。确认验证GBUTtem7“工艺验证”VS“工艺优选”？工艺验证ProcessValidation——也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。以工艺的可靠性和重现性为目标。是对工艺优选条件的确认。工艺优选——工艺开发的一个阶段，是工艺验证的基础或前提。不应拖到工艺验证阶段由生产车间来解决。工艺开发工艺验证GBUTtem8“产品验证”VS“工艺验证”VS“性能确认”？产品验证QroductValidation——指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品，并对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。一个产品在经过3次逐次的、有效的、全批号的验收后可认为验证完毕。工艺验证ProcessValidation——也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。主要是对能使产品质量产生差异和影响的关键生产工艺条件进行验证。性能确认——为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。即负载运行，一般也应进行3次。GBUTtem9“最差条件”VS“挑战性试验”最差条件WorstCase——系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。在工艺开发完成时就应已经明确关键的工艺参数范围。挑战性试验ChallengeTest——也称为苛刻条件试验，旨在确定某一工艺过程或一个系统的某一组件，如一台设备、设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。GBUTtem10验证的分类根据验证实施时间不同——首次验证与再验证首次验证：第一次验证。再验证：再次的验证。再验证首次验证GBUTtem11验证与再验证的分类根据验证实施方式不同——前验证、同步验证、回顾性验证一、前验证前验证是正式投产前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检验不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。因为药品的无菌是一个相对的概念，即没有绝对无菌的制剂，无菌也不是某个产品可以只靠最终成品无菌检查的结果来判断的特性。对最终灭菌产品而言，成品的染菌率不得超过百万分之一；对不能最终灭菌的产品而言，则不越过千分之一。验证可以认为是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投入使用前完成验证。GBUTtem12验证与再验证的分类新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说，还应当注意到采用这种验证方式的一些先决条件。因为验证的目标是考察工艺的重现性及可靠性，并不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。从现有资料的审查中应能确信：(一)配方的设计，筛选及优选确已完成。(二)中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清。(三)已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考查资料。(四)至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的数据飘移现象。GBUTtem13验证与再验证的分类二、同步验证“生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。采用这种验证方式的先决条件是：一有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；一有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；一对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：一是合格的产品，二是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。这种验证方式的应用在历史上曾有过争议，争议的焦点是它缺乏可靠性。GBUTtem14验证与再验证的分类三、回顾性验证回顾性验证应具备的必要条件包括：——有至少6批符合要求的数据，有20批以上的数据更好；——检验方法经过验证，检验结果可用数值表示，可进行统计分析；——批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件(如最终混合，如果最终混合的时间都没有记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证)；——有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态。GBUTtem15验证与再验证的分类同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式尤为常见。在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料包括：——批成品检验的结果；——批生产记录中的各种偏差的说明；——中间控制检查的结果；——各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的最差条件，预示可能的故障前景。回顾性工艺验证还可能导致补充性验证方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划、以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。最后，应由有关领导审查和批准这个总结。GBUTtem16验证与再验证的分类根据验证对象不同——设备验证、公用工程系统验证、工艺验证、检验方法验证、清洗验证、计算机验证等公用工程系统验证检验方法验证工艺验证清洗验证验证计算机验证设备验证GBUTtem17验证与再验证的内容——以设备验证为例首次验证1、预确认（DQ）——指对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证过程的确认）。一般应包括以下内容：•设备性能，生产能力，如速度、装量范围等；•符合GMP要求——材质等；•便于清洗的结构；•设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度；•合格的供应商。GBUTtem18验证与再验证的内容——以设备验证为例2、安装确认（IQ）目的：证实所供应的设备规格应符合要求,设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计要求。设备到货时确认以下内容符合要求：•设备到货包装的完好性；•设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与采购要求、装箱单一致；•竣工图完整；•设备规格、能力符合预定要求；•设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；•随机文件如图纸、操作手册、装箱单等齐全；•备品备件齐全。GBUTtem19验证与再验证的内容——以设备验证为例设备安装时确认符合以下要求：•安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，并符合GMP要求；•安装环境符合要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响；•配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备要求。•设备上计量仪器的精确度与准确度设备安装后确认以下内容：•完成设备标准操作规程、设备清洁规程等文件；制定设备维护计划、润滑计划；•将设备纳入全厂设备管理范围进行管理。•相关人员已经过培训。GBUTtem20验证与再验证的内容——以设备验证为例3、运行确认（OQ）——根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。确认包括以下内容：–确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；–确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；–确认配套的设施能够满足设备运行要求；–确认SOP的适用性；–仪表的可靠性；–设备运行的稳定性。GBUTtem21验证与再验证的内容——以设备验证为例4、性能确认（PQ）——即设备的负载性能。也可以指模拟生产试验。当运行确认合格后，按照实际生产要求进行运行，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行，以确认其稳定性与可靠性。GBUTtem22验证与再验证的内容——以设备验证为例定期的设备再验证1、安装（再）确认（DQ）——对设备的安装环境、变更等进行必要的确认，以确认安装仍符合规定要求。确认内容一般包括以下内容：–检查设备从上次验证至今有无变更，变更是否经审批，同时应检查相关文件是否同时进行了变更。–检查电气线路接头有无松动，接地可靠。–设备内外表面腐蚀情况检查。–计量器具、安全阀等是否在校验效期内。–新操作人员的培训情况。GBUTtem23验证与再验证的内容——以设备验证为例2、运行（再）确认（OQ）——确认设备经过一段时期的运行后，各项功能运行仍能符合原来的验证的要求。内容与首次验证类似。3、性能（再）确认（PQ）——一般与工艺再验证一起进行。内容：设备的稳定性与可靠性。GBUTtem24第二节验证组织与实施•验证组织•验证实施程序提纲GBUTtem25验证的组织验证领导小组验证管理机构验证小组1验证小组2验证小组3验证小组4验证小组5第一层第二层第三层GBUTtem26建立验证组织第一层：验证委员会或验证领导小组。职责：批准年度验证计划领导、协调、支持验证项目的实施审核验证方案、验证报告对验证的有效性负责GBUTtem27建立验证组织第二层：验证管理机构——国内常设在QA。职责：负责日常验证管理工作编制验证计划组织成立验证小组组织起草验证方案协调验证活动管理验证文件GBUTtem28建立验证组织第三层：验证（实施）小组。职责：实施验证活动收集、分析验证记录编制验证报告目前国内已出现设备厂家或咨询公司提供验证服务的情况。职责：提供技术方面的咨询服务提供验证方案的草案或参考协助制药企业实施验证GBUTtem29验证实施程序提出验证总计划批准验证总计划成立验证小组GBUTtem30验证实施程序编制验证方案批准验证方案开展验证活动GBUTtem31验证实施程序收集验证数据编写验证