过滤完整性测试培训课程

IntegrityTestingTheory完整性测试理论完整性测试理论过滤/完整性测试培训课程内容提要‹为什么要对除菌滤器进行完整性测试？‹完整性测试的方法有哪些？‹为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？‹什么时候进行完整性检测？‹起泡点测试原理是什么？‹扩散流测试原理是什么？‹扩散流测试原理是什么？‹自动完整性测试仪什么是滤膜完整性?完整滤膜非完整滤膜完整滤膜比膜孔大的污染物非完整滤膜比膜孔大的污染物下游污染下游没有污染物下游污染下游没有污染物WhyIntegrityTest?为什么做完整性测试?为什么做完整性测试?CommonSense通常理解„Filtrationisoftenthemostcriticalstepinanoperation„过滤通常是操作的关键步骤„Confirmationofmanufacturersspecifications确认制造规格„确认制造规格„Detectingleaksduetoo-rings,gaskets,seals„检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏Assuringthecorrectporesizefilter„Assuringthecorrectporesizefilter„确认正确的过滤孔径„Assuringintegritybeforesterilization确认灭菌前完整性„确认灭菌前完整性„Assuringintegrityaftersteamingorautoclaving„确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性BusinessPractice商业惯例„GovernmentGuidelines&Regulations法规要求„Partofcorporatestandardoperatingprocedure公司标准操作规程Partofcorporatestandardoperatingprocedure公司标准操作规程„Auditingrequirement审计需要法规中对完整性测试的规定FDAGuideline指南(2003)FDAGuideline指南(2003)–Whateverfilterorcombinationoffiltersisused,validationshouldincludemicrobiologicalchallengestosimulateworst-soudcudecoboogcacaegestosuateostcaseproductionconditions…”对于由一个或多个滤器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在昀差条件下进行的微生物挑战试验。法规中对完整性测试的规定Revisionofannex1toECGuidetoGMPforsterilemedicinalproducts(1997)欧盟对于无菌药品GMP指南的附件(199版)欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一(1997版)–“Theintegrityofthesterilizedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasabubblepoint,diffusivefloworpressureholdtest”p,p–除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性,可以采用泡点,扩散流或压力保持的方法.FDAGuidelineonSterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing(1987)FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求(1987版)FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求(1987版)–“Normally,integritytestingofthefilterisperformedafterthefilterunitisassembledandsterilizedpriortouse.”–完整性测试通常在过滤器安装,灭菌后使用前进行完性试常在安,菌后使前行PDATechnicalReport#26PDA技术报告26版–“ItgenerallyisregardedasacGMPrequirementthatfiltersorfiltersystemsroutinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse”routinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse.–现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试Where&WhenDoWeIntegrityTest?何时和何地做完整性测试?何时和何地做完整性测试?WHENTODOIT?DETECTSWHAT?WHENTODOIT?什么时候做?BeforesterilizationDETECTSWHAT?检查什么?Beforesterilization灭菌前Faultyhousings外壳的问题Beforeuse使用前Out-of-theboxfailures包装以外的问题Afteruse使用后Sterilizationinducedfailures灭菌的影响Stressinducedfailures压力的影响WhatAreTheIntegrityTestingChoices?完整性测试的选择?完整性测试的选择?分类测试名称测试实施者金标准分类测试名称测试实施者制造商以及客户进行验证时破坏性细菌挑战测试制造商以及客户进行验证时进行非破坏性起泡点测试，扩散测试制造商出厂时及使用者现场进行Regulatory&qualityorganizationsneeddatafrombothtoassurereliableandpredictablefilterbothtoassurereliableandpredictablefilterperformance法规和质量管理需要数据确保可靠和预知过滤器性能Destructivevs.Non-destructiveTesting破坏性和非破坏性测试破坏性和非破坏性测试Theremustbeacorrelationbetweenadestructiveandabeweeadesucveadanon-destructiveintegritytest破坏性和非破坏性测试两者必须有关联„Regulatoryrequirement法规需要„法规需要zFDAAsepticGuidelineszFDA无菌指南Vlidtijtifitifth„Validationjustificationfortheuseofatest„测试应用的验证理由测试应用的验证理由IntegrityTestingCorrelations完整性测试关联完整性测试关联Specification#ofRetentiveNon-RttiSamplesRetentiveBbblithdit2468101214161820222426Bubblepointcanhaveadirectcorrelation起泡点有直接的关联Diffusion&othertestscanhaveango-nogocorrelation扩散和其它测试有”通过,不通过”关起泡点有直接的关联扩散和其它测试有通过,不通过关连WhatNon-DestructiveIntegrityTestsareAvailable?何种非破坏性测试合适?何种非破坏性测试合适?Capillarybasedtests基于毛细管测试基于毛细管测试„BubblePoint起泡点„HydroCorr挤水法P1P2AirWaterdsqfy„Corrtest水压法DiffibdttWaterqfDiffusivebasedtests基于扩散测试Diffi扩散„Diffusion扩散„ForwardFlow前向流„Pressurehold/decay压力保持/y压力保持/衰减BubblePointIntroduction起泡点介绍Bubblepointisthepressureatwhichgas起泡点介绍Bubblepointisthepressureatwhichgasdisplacesliquidfromthelargestsetoffilterporesandflowsrapidlythroughthefilter起泡点是气体从湿润的最大膜孔挤出液体快起泡点是气体从湿润的最大膜孔挤出液体快速流出时的压力BubblepointindicatesthemagnitudeoftheAirPactPBptforcesholdingliquidinthefilterstructure起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小ThldtdttiititttMembraneTheoldestnon-destructiveintegritytest最传统的非破坏性测试PactPBpt泡点测试完整膜非完整膜完整膜非完整膜完全润湿的膜上游压力没有大量气上游压力破损出现的大孔保持力低,导LargestPore上游压力小于泡点值没有大量气流出现上游压力小于泡点值孔保持力低,导致低于泡点即被吹干出现气流流BubblePointEquation起泡点等式起泡点等式Thebubblepointisexpressed泡点可表达为as:泡点可表达为4.k.γ.cosθ　BP=P1P2σBP=-----------------dwhere这里P1AirWaterdσθk=shapecorrectionfactor形状校正因子=surfacetension表面张力γ=surfacetension表面张力θ=contactangle接触角d=porediameter孔径p孔径泡点的影响因素Dependsoncapillaryforces;Dependsoncapillaryforces;依赖毛细管力„membranematerial,surfacetension,,,contactangle,effectivediameter,膜材料,表面张力,接触角,有效孔径起泡点说明(包括SOP)应当包括括„filtertype过滤器类型„wettingliquid湿润液体„wettingliquid湿润液体„Temperature温度„minimumpressure最小压力接触角的影响Solid/liquidinteractionSolid/liquidinteraction固/液相互作用„Changingthewettingfluidhhbbblichangesthebubblepoint„改变湿润液体会改变起泡点Appliesto不同的湿润液体„differentwettingfluid不同的湿润液体„differentsurfacechemistries不同的表面化学性preusevspostuse„pre-usevs.post-usecomparison使用前和使用后比较Mustknowtheeffectsfthhfofthechanges,performflushingorconductproductbubblepointqualificationpointqualification必须知道变化的影响,进行冲洗或用产品泡点确认ExamplesoftheEffectofContactAngleandSurfaceTensiononBubblePointValues接触角和表面张力对起泡点值的影响实例接触角和表面张力对起泡点值的影响实例Twosterilizinggradefilterswithidenticalbacterialretentionclaimsandperformancehavethefollowingminimumbubblepointspecifications:两种无菌过滤膜有同样的细菌截留率，有下列昀小的起泡点规格:Durapore®PVDFCVGL=50psig–Durapore®PVD