验证培训资料

培训资料2009年6月主要内容•清洁验证•工艺验证•原料药GMP认证的相关内容清洁验证通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及微生物），以确保设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁标准建立高度的保证。清洁验证的意义•降低交叉污染的风险•使得产品受污染报废的可能性最小•降低市场投诉•降低药监部门或其他机构检查不合格的风险•延长设备的使用寿命设备类型的划分•专用设备－生产一种产品•非专用设备－生产几种产品或用于几个工序•主要设备－生产过程中的主要设备•次要设备－仪器和器具清洁验证的内容•清洁验证验证什么•如何制定清洁程序•清洁规程要点•清洁验证的策略•最差情况确定•取样及检验方法•残留物限度的确定•清洁验证方案的内容•再验证清洁验证验证什么•验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准如何制定清洁程序•产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序：–类似的毒性–类似的处方–在清洗溶剂中有类似的溶解特性•设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁：–证明清洁验证的等效性–相同的几何形状–相同的构造–设备材料的构成相同–不同的尺寸如何制定清洁程序•生产结束至开始清洁的最长时间要求•设备连续使用的最长时间•清洁后设备的储存和条件•已清洁设备的最长存放时间•设备的清洁状况标识•过清洁有效期设备的处理•设备使用前的检查•装配要求清洁验证的策略•决定的条件*产品分组*设备分组*最差情况确定*取样位置选择*限度计算选择*分析方法最差情况的确定（清洁程序相同）•最难清洗产品活性物质的溶解度（水/清洗剂）剂型活性物质在产品中的浓度辅料的物理及化学性质一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）清洗工的经验•最难清洗设备设备的构造/材料/尺寸最差情况的确定（产品组）•残留物限度的确定*最小批量*最具有活性的产品*最大日服用剂量取样及检验方法•首先确认清洁程序被严格执行•清洁后设备的目检•化学检验棉签擦拭取样,确定残留在设备表面活性物质的浓度冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量取样及检验方法•微生物检验棉签取样检验最终冲洗水取样检验•总有机碳(TOC)测试–测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量取样点的确定•取样点的确定依据：*设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等*关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等*最有代表性部位*结构材料的不同部位清洁验证的取样点的确定•取样点的确定依据：*取样点的方便性和重现性*设备的总尺寸•绘制取样地图棉签擦拭取样•取样面积，通常可取25cm2或100cm2•擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。棉签擦拭取样–取样回收率(取样效率)–是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果100μg物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50μg。–取样回收率(取样效率)–80％的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。–实际计算可接收限度时，取样效率常取50％，这样更安全。–多次取样回收率的RSD不大于20%微生物取样•对难以接触的表面用棉签取样•对平直表面用RODAC板•微生物取样应在化学取样前进行注：RODAC板叠式生物测定计数板清洁验证检验方法•检验方法对于分析物是特定的•检验方法必须经过验证–专属性–灵敏度–精密度–线性范围–回收率（取样和检验）设备内总表面积•与产品直接接触的设备总表面积•不能只考虑单个设备，而应考虑产品生产过程中所接触的整个设备链的面积•过高估计设备表面积是保险的清洁验证方案的内容•背景描述•设备界定•清洁程序描述（编号）•验证的目的•产品组及其相关数据•选择验证产品（最难清洁的产品）•规定验证次数•确定取样计划和方法•确定取样点（图示说明）•确定检验方法/检验仪器•确定可接受标准•偏差处理方法•职责再验证当发生下列情形之一时，需进行清洁程序的再验证：–清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变–产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变（严格）–设备组发生改变或设备构型改变–清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求工艺验证•工艺验证的目的引用FDA的说法，药品需要满足病人的需要，即安全性和有效性，并具有鉴别、剂量、纯度和质量特性。这是通过适当的产品研发和工艺验证达到的。工艺验证指南•FDA在2008年11月的GuidanceforIndustry“ProcessValidation：GeneralPrinciplesandPractices”.•EMEA(欧洲共同体药物评审委员会)2001年颁布的指南“NoteforGuidanceonProcessValidation工艺验证指南•FDA在2008年的指南中把工艺验证定义为“收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据来确立科学证据，证明该工艺能够始终如一的生产出优质产品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所发生的一系列活动”。并把工艺验证活动描述为三个阶段。工艺验证指南•第1阶段：工艺设计；在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业化生产工艺。•第2阶段：工艺确认；在这一阶段，对已经设计工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。•第3阶段：持续工艺核实；工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。工艺验证指南•欧盟的指南则侧重于工艺验证的内容1、PROCESSVALIDATIONSCHEMEDescriptionofprocesswithasummaryofcriticalprocessingstepsorcriticalparameters（参数）tobemonitored（监测）duringvalidationFinishedProductSpecification（release）AnalyticalMethodsInProcessControlsProposed（建议）withAcceptanceCriteria（标准）Additionaltestingintendedtobecarriedout(e.g.withproposedacceptancecriteriaandanalyticalvalidationasappropriate)（附加测试）Samplingplan–where,whenandhowthesamplesaretakenDetailsofmethodsforrecordingandevaluation（评价）ofresultsProposedTimeframe工艺验证指南•欧盟的指南则侧重于工艺验证的内容1、PROCESSVALIDATIONREPORTBatchAnalyticalDataCertificatesofAnalysisBatchProductionRecordsReportonunusualfindings,modificationsorchangesfoundnecessarywithappropriaterationale(偏差分析)Correctiveactionsandanychangesproposed（偏差改正）Conclusions工艺验证内容验证方案•ICHQ7A（12.20）应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证，验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。•ICHQ7A（12.21）验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和工序运转的次数。工艺验证内容验证的实施和数据收集•需要在验证方案批准之后•有关人员经过必要的培训•确认有关的设备/设施、仪器仪表都经过适当的校验•实施验证•工艺数据的采集•分析数据采集：取样是关键（按照计划取样）工艺验证内容验证报告和评估•ICHQ7A12.22：应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果。说明发现的任何偏差并作出必要的结论，包括为整改而需做的变更。•ICHQ7A12.23：任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并做适当说明。•验证报告必须由质量部门和其他指定的部门审核并批准。工艺再验证再验证的分类药监部门或法规要求，或其他市场药监部门要求的强制性再验证发生变更时的“改变”性再验证每隔一段时间进行的“定期”再验证强制性再验证例如：•无菌操作的培养基灌装试验•强制检定的计量仪器“改变”性再验证•原料、辅料、包装材料质量标准改变或包形式改变•设备的改变•生产处方的修改或批量的改变•常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象“定期”再验证在设备及规程没有变更的情况下也要进行定期再验证，一般一到两年进行产品质量回顾性验证。工艺验证和其他验证的关系•对于药品生产来说，工艺验证是核心。工艺验证VS设备验证工艺验证VS公共系统验证工艺验证VS检验方法验证（仪器确认/校验）工艺验证VS清洁方法验证（工艺要求）原料药GMP认证相关内容中间体或原料药的混批中间体或原料药的混批在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同质量标准的物料组合在一起产生一种均匀的中间体或原料药。把单个批次中的组分进行中间过程的混合（例如从一个结晶批次中收集数次离心载料）或把几个批次的组分混合在一起进行进一步加工被视为生产工艺的一部分，而不被视为混合。中间体或原料药的混批超标（oos）批次不能为了达到质量标准而与其他批次混合。每个进入混批的批次必须是按照既定工艺生产的，在混批前依次进行过检验并证明符合适用的质量标准。中间体或原料药的混批本条要点：（1）这里的OOS包括物理和化学性质两个方面的超标，这一规定十分有必要，因为“混合”的物料在混合前如果已经达到相同的质量，混合后不会发生物理或化学性质上的变化，这就保证了物料的均一性。（2）需要进行混合的物料在混合前必须采用相同的质量标准进行检验（不一定全检），检验项目必须是能够体现混合后不会发生变化的那些项目。混合后还需要对可能发生变化的项目进行检验。（3）严格按照混批操作规程操作，包括隔离OOS批次，防止出现混批后的OOS。中间体或原料药的混批可以接受的混批操作有（但不限于）：混合小批次以加大批次；混合几批相同中间体或原料药的尾料（即相对小量的孤立批次）形成一个单个批次。中间体或原料药的混批解读：对于中间体或原料药而言，ICHQ7中列举的这两种情况可以比较容易的达到混批的均匀性，因为都来自相同质量规格的物料。但是这两种情况下产生的新批次的批号和有效期是有区别的。第一种是同期（近期）生产的同一产品，混合后采用独立的商业批号，有效期按最后混合日期确定。第二种适用于不同时期的同一产品，混合后采用独立的商业批号，有效期按最早生产的批次来确定。由于尾料的存放时间可能会比较长，物料的物化性质可能发生改变，需要在混批前后进行额外的检测或重加工。上述两种混批方式可以结合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。中间体或原料药的混批•混合工艺需要妥善控制和记录，混合的批次在适当的情况下需要检测其与既定质量标准的符合性。•混合过程的批记录需要具备针对组成混和批的每单个批次的可追溯性。•如果混合对稳定性产生负面影响，需要对混合后最终批次进行稳定性检测。•混批的有效期或复测期需要根据混批中最早的尾批或批次制定。案例•案例一美国安万特药厂由于没有检测原料药粒度和脆度，其抗过敏药物产品（Allegratablets）被召回并进行整改。该缺陷暴露了该厂在制剂过程中没有对原料药粒度和脆度与口服片剂的生物利用度、溶出度、稳定性等进行足够的关联研究和考量，临床上无法控制药物的不良反应，属于不合格药品，整改后得以继续上市。案例•案例一某药厂曾发生最