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陈雪英：抗血小板药物临床应用中的注意事项SOMENOTICEFORANTI-PLATELETDRUGSINTHECLINICALAPPLICATION关键字：抗血小板药临床应用2012-03-1200:59《门诊》杂志医学编辑抗血小板药物在临床应用过程产生一些如出血等不良反应的控制、药物相互作用的影响、停药等问题，本文针对这些问题，做了较充分的综述。抗血小板药出血监控抗血小板药可致胃肠溃疡和出血。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。主要由于阿司匹林抑制环氧酶，抑制PG合成，虽减少致炎因子和血栓的形成，但同时失去或削弱了PG对胃黏膜的保护作用，使其更易受到传统危险因素（酸、酶、胆盐）的侵害，而致消化性溃疡；阿司匹林抑制TXA2，抑制血小板聚集而致出血。氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受体，也抑制血小板释放增长因子，减少血管增生，抑制血小板聚集，可诱发出血和减缓溃疡的愈合。所以用药期间应注意出血监护：服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。掌握适宜剂量，一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%；75～150mg/d下降32%，为最大疗效；150～325mg/d下降不及25%。长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史患者，应检测和根除幽门螺杆菌。推荐个体化用药方案。对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监控严重出血事件的危险。如必须联合治疗时，应监测国际标准化比值（INR），控制在2.0～2.5。抗血小板药的药效与血浆浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期（7d）有关，因此，对择期手术且无需抗血小板治疗者，应于术前1周停用抗血小板药，否则易致术中出血或术后有穿刺部位出血及血栓形成。药物的相互作用药物排泄的第一步是氧化代谢，主要在肝脏进行。如果几种药物同时进行，则产生药物相互作用。1、阿司匹林跟其他药物的相互作用阿司林与多种药物间存在的相互作用，既有协同作用，也有拮抗作用。阿司匹林和这些药物合用时应谨慎，避免加重药物的不良反应，同时可主动利用有益的药物相互作用，提高疗效，减少不良反应。2、与维生素合用阿司匹林有增加胃黏膜损伤的危险。通过幽门螺旋杆菌（Hp）阳性的年轻受试者参与的试验比较阿司匹林单用与阿司匹林合用维生素C对Hp根除前后胃黏膜的影响，结果发现，与阿司匹林单用相比，联用VC能显著降低阿司匹林对胃黏膜的损伤，阿司匹林和VC合用可能通过抑制iNOS减轻对胃黏膜的损伤。3、与丙磺舒的相互作用小剂量阿司匹林不影响丙磺舒的促尿酸排泄作用。但丙磺舒可降低水杨酸盐在肾脏的清除率，可使阿司匹林的血药浓度升高。4、与其他非甾体抗炎药合用非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）而发挥作用，阿司匹林作用不可逆地，小剂量的阿司匹林可以发挥心血管保护功能，而其他非阿司匹林类的非甾体抗炎药都是可逆的。阿司匹林和其他一些非甾体抗炎药有相同的COX-1结合位点而影响药效作用，两种药物合用可导致不良相互作用。5、与肝素肝素能显著增强花生四烯酸诱导的血小板聚集的反抗血小板作用在术后早期持续存在，小部分患者在大血管术后，即使采用阿司匹林抗血小板聚集处理，仍然存在急性心血管事件的高危险。6、与二磷酸腺苷受体拮抗剂普拉格雷呈剂量依赖性地抑制血小板聚集，抑制作用比阿司匹林单用强；当合用阿司匹林后，对血小板聚集的抑制作用具有相加性，而且两药耐受性好，两种药物合用可能有额外的受益，但应该警惕出血危险性的增加。氯吡格雷抑制作用最大的患者是那些在花生四烯酸诱导的血小板聚集试验中阿司匹林抑制作用最弱的群体。合用氯吡格雷对于那些对阿司匹林抑制血小板聚集作用不明显的个体收益更大。7、与纳豆激酶纳豆激酶由于具有纤维蛋白溶解活性而被用于预防血栓形成。推测纳豆激酶可能会增加脑内出血风险，特别是对有颅内出血危险因素或同时服用其他抗血栓药物的患者应提高警惕。8、与银杏叶提取物阿司匹林与银杏叶提取物合用对所有凝血参数有趋势相同的作用。9、与吉非替尼吉非替尼治疗患者常出现血清中可溶性血小板选择素（P-selectin）及血栓烷B2（TXB2）的增加。阿司匹林治疗能显著降低TXB2水平，但不影响可溶性P一选择素。血小板聚集可能参与了吉非替尼相关的不良反应，合用小剂量的阿司匹林可能减少吉非替尼相关的并发症。10、与沙利度胺小剂量阿司匹林能减少沙利度胺治疗多发性骨髓瘤而出现静脉血栓的发生率。11、与甲氯蝶呤阿司匹林与甲氨蝶呤合用治疗风湿性关节炎时，增加了甲氨蝶呤血药浓度的个体差异，减少了甲氯蝶呤与血浆蛋白的结合，并竞争药物经肾脏的排泄过程，使甲氨蝶呤的血药浓度升高而增加毒性。12、与血管紧张素转化酶抑制剂阿司匹林能抑制具有扩血管活性的某些前列腺素的合成，可能拮抗血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的疗效。小剂量阿司匹林影响了ACEI的作用。但阿司匹林不增加心肌梗死后早期赖诺普利治疗的死亡率，也不增加主要的不良事件，两者合用安全，耐受性好。阿司匹林作为抗血小板药在临床使用广泛，不良反应较轻微。与其他的药物相互作用既有协同，又有拮抗。在临床使用中应权衡利弊谨慎联用。13、氯吡格雷与其他药物的相互作用主要参与氯吡格雷代谢的同工酶有CYP3A4/5及CYP2C19。影响这些酶活性的药物一旦跟氯吡格雷合用，将产生相互作用。14、与他汀类药物临床使用中发现，服用阿托伐他汀者使用氯吡格雷300mg负荷剂量，没有达到预期的抗血小板作用。这引起医学界的关注。影响氯吡格雷代谢的环境和遗传因素主要有：通过降低、竞争、或抑制CYP活性，继而影响其抗血小板作用；CYP3A4代谢活性；CYP2C19酶基因多态性等。亲脂性他汀药物洛伐他汀，辛伐他汀及阿托伐他汀通过CYP3A4代谢，对其影响较大；亲水性他汀如氟伐他汀，普伐他汀及瑞舒伐他汀则受影响小。2006年的回顾登记，纳入2,927名PCI患者。以死亡、MI、UA再次PCI、卒中，TIA为临床终点。其中，合用阿托伐他汀患者为727例，未合用的为2,200例。14个月后的不良转归，合用阿托伐他汀的为4.54%，无合用他汀的为3.09%（OR:1.65），危险增加。登记研究TheMITRAPlus(MaximalIndividualTherapyofAcuteMyocardialInfarctionPLUS)纳入2,086名ACS患者服用氯吡格雷与阿托伐他汀钙或其他他汀药物，死亡率分别是阿托伐他汀钙3.2%，其他2.7%，阿托伐他汀钙与其他他汀比较，并未使临床预后恶化。CREDO试验发现，氯吡格雷与他汀合用并未增加风险，死亡、MI及卒中在两组分别为阿托伐他汀6.5%，普伐他汀4.6%。到目前为止，临床试验结果没有一致性结果。2个试验提示两者合用具有增加风险可能；3个其他试验结果表示未增加风险。针对这个问题尚需要更多临床证据。15、与PPI抑制剂PPI抑制H+/K+-ATP酶有特异性，可不可逆抑制胃酸分泌终末步骤质子泵功能。PPI在肝脏CYP同工酶有不同程度代谢，主要是CYP2C19和CYP3A4。体外实验表明，不同的PPI抑制剂对CYP2C19抑制效能不同，兰索拉唑和泮托拉唑最强，其次是奥美拉唑，埃索拉唑、雷贝拉唑则较弱。2010年发表在JAmCollCardiol上的13项回顾性研究，纳入共48,674名病人；研究终点为MACE、死亡、支架内血栓；结果：MACE21.8%比16.7%（OR:1.41;95%CI:1.34-1.48;p=0.001）；致死率12.7%比7.4%（OR:1.18;95%CI:1.07-1.30;p=0.001）。上述表明，PPI使用明显受基础心血管危险的影响，并仅在高位患者中起作用。OCLA研究为随机对照，双盲试验；目的是评估奥美拉唑对氯吡格雷疗效的影响。结果表明，经人血管舒张剂激活磷蛋白（VasoactiveStimulatedPhosphoprotein,VASP是反映血小板的氯吡格雷反应的指标，VASP越高，血栓形成的风险越高。它不受其他抗血小板药物例如阿司匹林的影响）磷酸化试验，奥美拉唑显著降低氯吡格雷对血小板P2Y12的抑制作用。PACA试验为前瞻性随机对照研究，评价奥美拉唑与泮托拉唑对150mg维持剂量氯吡格雷的影响，纳入NSTEMI行PCI患者106名；使用药物为阿司匹林75mg，氯吡格雷150mg，奥美拉唑20mg，或泮托拉唑20mg；观察指标为血小板活化指数（PlateletReactivityIndex,PRI）、VASP；结果发现，奥美拉唑对氯吡格雷的抑制率大于40%，泮托拉唑则只有约20%。2009年发表在JAmCollCardiol上的回顾性研究纳入16,690名PCI患者。1年后临床分析发现未用PPI的患者心血管不良事件发生率17.9%。而PPI（平均使用9月）使用者相对风险增加50%，包括心梗住院，脑卒中，UAP，再次PCI。其中，兰索拉唑24.3%，埃索美拉唑24.9%，泮托拉唑29.2%；不同PPI间并无明显差异。结果提示：PPI与氯吡格雷合用时，与不良事件相关。COGENT试验纳入ACS接受PCI患者；经双抗血小板治疗：阿司匹林与氯吡格雷基础上，随机给予奥美拉唑或安慰剂；入选3,627例，平均随访时间133天；因资金而提前终止。该结果表明，PPI与不良事件间没有相关性。多个研究证明，PPI抑制剂对不同程度抑制氯吡格雷作用，仍需要更多的临床证据。当与NSAID合用时，氯吡格雷的代谢产物会抑制细胞色素P450（CYP）的活性，而增加某些药物一些通过P450（CYP）代谢的非甾体解热镇痛的血药浓度，导致出血副作用增加。但CAPRIE研究表明苯妥英，甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安全。同样，也不建议氯吡格雷与华法林联合，因为会增加出血的风险。临床实践中往往会出现既需要华法林抗凝又需要氯吡格雷抗血小板的情况，例如ACS合并心房颤动的高危人群，人工瓣膜置换术后等，此时需要严格监测INR，并尽量缩短联合用药的时间。另外，携带CYP2C19*2者使用氯吡格雷后，心血管事件发生率及死亡率相应增加。美国FDA警告其具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险。最近，在AHA2011年会上，来自BrighamandWomen'sHospital的JessicaMega再一次证实了这个现象。她报告了ELEVATE-TIMI56试验结果，对于携带一个CYP2C19*2等位基因的稳定心血管患者，氯吡格雷的有效用量为非携带者的3倍（225mg对比75mg）。因此使用氯吡格雷应注意区分病人，或可用普拉格雷或是替普格雷替换。血小板药停药标准在进行创伤性医疗时如拔牙等，判断是否停用抗血小板药及其停药时间，是临床上常遇的问题。一般情况，在急性期血栓性疾病复发率高。停药及停用时间在可参考的准则及指南同时，应在各个具体病例中权衡如下问题：停药对血栓性疾病的影响，不停药实施手术的出血性并发症风险，药物的作用机制、强度及作用持续时间等。拔牙时，原则上不应停用包含抗血小板药在内的抗血栓药。行白内障手术，术前停用抗血栓药担心发生血栓症或栓塞症者，因角膜和晶状体中没有血管，通常该手术不出血，不建议停药。单纯行内窥镜观察则无必要停药，但行内窥镜活检或切除时必须停用抗血小板药。在行大手术时，术前7天停用阿司匹林，术前停药血栓高风险者需防脱水，行输液及肝素给药。其它体表小手术（皮肤疾病，起搏器植入），如可压迫止血，则多数情况下没有必要停用抗血小板药。如果患者计划进行CABG术，并且可以等待时，应该停药等待血小板的功能恢复；氯吡格雷至少停药5天，普拉格雷至少停药7天；除非血运重建或噻吩吡啶服药的益处大于出血风险。阿司匹林可使血小板环氧化合酶发生不可逆性乙酰化，抑制该酶活性从而抑制花生四烯酸合成血栓素Ａ2，而抑制血小板凝集。这个作用是不可逆的，药效维持时间依赖于血小板的寿命，血小板的寿命为10天左右，经骨髓持续产生而补充血小板，故阿司匹林的抗血小板作用维持时间约为7天。所以行冠脉旁路术时需术前7天停用阿司匹林。氯吡格雷抗血小板作用为不可逆，同样