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治疗痉挛的药物MarikoKitaandDonaldE.GoodkinDepartmentofNeurology,UniversityofCaliforniaatSanFrancisco,SchoolofMedicineUCSF/MtZionMultipleSclerosisCenter,SanFrancisco,California,USA内容摘要1.病理生理学2.治疗原理3.药物疗法3.1巴氯芬3.2地西泮3.3替扎尼定3.4可乐定3.5丹曲林3.6加巴彭定3.7肉毒杆菌毒素4.结论摘要痉挛是许多上运动神经元机能障碍患者普遍具有的，并使病患失去生活能力的症状。它是由于下行的脊柱运动元路径受阻。虽然人类对痉挛的病理生理学还知之甚少，但是α运动神经元的最后共同通路过度活动这一点是勿容置疑的。对于痉挛的治疗，目前主要采用对症治疗的方法以增强机体的活动能力以及缓解不适症状。其治疗应寻求多途径的方法，包括物理治疗、手术治疗和药物疗法。个体化治疗亦是非常重要的，患者和其监护者应面对现实。药物疗法在通常情况下需从小剂量用药开始，然后逐渐的增加以避免不良反应。最佳的治疗是使用最低的有效剂量。巴氯芬、安定、替扎尼定、丹曲林是目前允许使用于病人以治疗痉挛的药物。另外，可乐定（通常用于联合治疗）、加巴喷丁和肉毒杆菌毒素对治疗痉挛有效，但是越来越多的研究要求证实它们的靶点。通过手术植入泵和鞘内注射巴氯芬，可以缓解顽固性严重痉挛患者的痛苦。痉挛，其临床症状为上运动神经元机能障碍，是由于下行的脊柱运动元路径受阻所致。能观察到许多神经障碍如脑性麻痹、脊髓损伤、中风和多发性硬化症等，痉挛被确定是一种速度依耐性增加导致的强直性肌伸张反射，是较快的被动运动与增加的抵抗力之间不相适应的一种表现。在伸展时由于阻力消失而有可能出现折刀现象。与痉挛有关的其他症状包括虚弱、自发性肌肉痉挛和挛缩等。痉挛在伤害性刺激环境中加剧，比如感染、尿石病、二便不畅、褥疮、紧身衣或衣服不合身或者矫形器不合适等。痉挛症状能显著的影响患者的机体活动功能。1.病理生理学虽然痉挛的病理生理学还不是很清楚，但是α运动神经元最后共同通路的过度活动可能是其潜在的机理。下行脊柱路径（皮质脊髓的、网状脊髓的、前庭脊髓的）对α运动神经元通过单或多突触通路发挥控制作用。肌梭是肌肉传递信息的一种复杂的感觉结构，和肌肉长度有关。肌梭取决于并联的肌梭外纤维（大肌纤维影响整个机体的运动），因此当肌肉伸长时，肌梭被伸展引起传入纤维发出神经冲动给脊髓；肌梭外纤维缩短导致肌梭亦缩短，而随后传导停止。肌梭内肌纤维受脊髓前角的γ运动神经元支配，其缩短使肌梭内的纤维紧张度增加。这种功能能使缩短的肌梭复位，故其又能再一次改变肌肉的长度。敲打或伸展肌腱能使肌纤维延长，关节内传导在主动肌运动神经元上产生兴奋性突触后电位。虽然这种单突触的联系在反射中发挥了作用，但是肌伸张反射中的大多数兴奋性活动都是通过少突触的或多突触的通路介导的。中间神经元在反射弧中发挥了主要的作用。拮抗肌梭也发出了关节内传导，并在主动肌中间神经元上产生兴奋性突触后电位，而后产生抑制性突触后电位。附加的抑制中间神经元作用于关节内传导以产生一个传入信号的突触前抑制。γ-氨基丁酸是这种选择性突触前抑制的神经递质。因此，脊柱的分节反射需要肌梭、肌梭运动神经（γ运动神经元）、关节内初级传入、α运动神经元的参与，以及返回抑制、突触交互抑制、非可逆的自发抑制、突触前抑制和α运动神经元的远程抑制或兴奋的参与。痉挛是由于这个系统某一部分去抑制的延长所引起，但是其具体机理不明。2.治疗原理治疗的目的是增加身体活动能力和缓解不适。治疗前应首先评价控制痉挛后会出现的一些功能的结果。对于一些大腿无力的患者，腿的伸肌紧张度增加能在移动和行走中提供必要的稳定性和支持。对于另外一些病人来说，反射亢进和阵挛的出现阻碍了正常的行走。在不能行走的病人中，屈肌痉挛会导致疼痛和虚弱。痉挛病人在潜在感染的情况下，会表现出肌肉紧张度的进一步增加和自发性痉挛，如尿路感染或其他伤害性刺激。在更改治疗方案以前应排除这些继发性因素。治疗痉挛的方法应该是多途径的。物理治疗是镇痉疗法的主要组成部分，并且在大多数的顽固性痉挛患者中，外科手术（如：脊神经背(后)根切断术或腱切割手术）可能对病情有帮助。在这个综述中我们将把治疗集中在对于痉挛的药理学治疗上。3.药物疗法药物疗法常常被用于治疗痉挛，包括巴氯芬、苯二氮卓类、替扎尼定、可乐定、丹曲林、加巴喷丁和肉毒杆菌毒素。在这些药物之中，只有巴氯芬、安定、替扎尼定和丹曲林被允许用于痉挛的治疗。一般的原则是治疗初期以低剂量治疗，而后逐渐增加剂量以避免不良反应。最低有效剂量被认为是对个体患者的最佳方法。表1列出的是最常使用的抗痉挛药物。3.1巴氯芬巴氯芬是一种结构类似γ-氨基丁酸的化合物，具有抑制单突触和多突触脊(髓)反射的作用。它和γ-氨基丁酸受体结合，γ-氨基丁酸受体与钙通道和钾通道配对，发挥突触前和突触后的效应。通过与突触前区结合，其膜具有超极性，使钙流入突触前末梢的功能受阻，使中间神经元神经递质释放到兴奋性脊柱通路中减少，并且降低α运动神经元的兴奋性。此外，关节内传导末端与突触后结合增加了钾的传导率、膜的超极性和提高了突触前抑制。γ-氨基丁酸受体激活作用可能导致γ运动神经元兴奋性的抑制和肌梭敏感性降低。几个实验研究了巴氯芬在治疗由于多发性硬化和脊髓损伤所致痉挛的疗效。在多发性硬化患者中，巴氯芬被发现能缓解痉挛症状、减少发作频率和降低突发痛性痉挛的严重程度，并且能改善关节运动幅度。然而，进行性虚弱是患者抱怨最多的问题。在脊髓损伤患者中，巴氯芬对减少屈肌痉挛特别有帮助。在中风后遗症患者中，其疗效有限。值得注意的是，在患者中观察到了轻度的肌肉紧张度降低，其被解释为对四肢强直具有微弱的改善作用。对反射亢进或阵挛则无效。巴氯芬在口服后能快速的被吸收，但是对中枢神经系统的渗透性却相对有限。平均半衰期非常短，大约为3.5个小时。因其有15％通过肝脏代谢和通过肾脏排泄，患者用药时因其已知的肝肾损害应减少其剂量。有报道称服用巴氯芬的患者其肝脏酶学水平上升。如此，在使用巴氯芬前和此后的每六个月均应进行荧光肝功检查。治疗通常从每天5mg开始，后增加到每天3次直至耐受量。其后，剂量可以按需要缓慢的增加至每天5mg。这有助于着手治疗和在晚上加大剂量以最大限度的减少不良反应。最大的推荐剂量为每天80mg，分若干次服用，但是对一些病人来说，这个剂量可能在改善症状上显得不足。高剂量使用时应谨慎，因为不良反应症状会更加显著。典型不良反应为中枢神经系统抑制，并包括嗜睡、疲劳、虚弱、恶心和眩晕。应避免持续治疗后突然停药，因为突然停用巴氯芬会出现幻觉和癫痫发作。3.2安定安定的作用是通过苯二氮卓类－γ-氨基丁酸受体－氯化物离子载体复合物结合而介导的。苯二氮卓类与γ-氨基丁酸受体结合能增加氯化物传导率对脊髓产生突触前抑制。安定是治疗痉挛中使用最广泛的苯二氮卓类化合物。早期的试验显示了其在治疗脊髓损伤、偏瘫和多发性硬化所致痉挛患者的疗效。From和Heltberg研究了17位恶性神经鞘瘤患者，用巴氯芬和安定进行了一个双盲、交叉试验。每一个患者用每种药物接受了为期4周的治疗。在减轻痉挛，阵挛，屈肌痉挛，改善步态或膀胱功能，两者之间没有差异。不良反应的表现也相差甚小，大多数患者在服用安定后都获得了镇静效果，两组间不良反应的严重程度相似。当患者在接受隐蔽的分配疗法时，进行了更喜欢使用哪一种药物的询问，结果大部分患者选择了巴氯芬。其他的一些试验也证实了巴氯芬和安定在降低肌肉紧张度和痉挛发作频率上它们的解痉效果相当。然而，巴氯芬并不比安定更受患者的喜欢。在临床实践中，安定常常作为巴氯芬治疗痉挛的辅助治疗药物，通常情况下很少被单独使用。安定口服后吸收迅速，在大约服用1小时后达到血药浓度峰值。98%的安定与蛋白质结合，并且通过肝脏代谢生成活性物质去甲安定和去甲羟安定。有肝脏损伤的患者，其初始给药剂量应谨慎的逐渐增加。总半衰期在20～80个小时范围内。治疗初始时以每天两次，每次2mg开始，后增加剂量到显效所应使用的剂量。可以选择的是，晚上单剂量使用5mg对夜间症状可能有效。不良反应包括：镇静和认知缺损，并且存在成瘾的潜在危险。戒断综合征与安定的使用有关，并且癫痫发作与突然停用安定有关。表一.口服常用的治疗痉挛的药物药物初始剂量最大服用剂量副作用用药监测注意事项巴氯芬每日5mg到15mg，分三次服用80mg每日。肌无力,镇静,乏力,头晕,恶心呕吐定期进行肝功检查停药反应症状地西泮每日2mg分两次服用或睡前服用5mg40-60mg每日镇静,认知障碍,抑郁潜在的依赖性停药反应症状替扎尼定每日2-4mg36mg每日嗜睡，口干，头晕，可逆的剂量相关的肝酶增高定期进行肝功检查不得与降压药和可乐定联用可乐定每日0.1mg还未证明用于痉挛;高血压患者,每日剂量高达2.4mg的用法已有研究，但未用于临床，常用剂量为每日0.2-0.6mg。心搏徐缓，低血压，口干，嗜睡，便秘，头晕，抑郁。定期进行肝功检查。联用其他降压药可能造成低血压勿与替扎尼定联用丹曲林每日25mg400mg每日肝中毒(潜在的不可逆转的肝毒性),虚弱，镇静，腹泻定期进行肝功检查肝中毒加巴喷丁每日100mg，分三次服用3600mg每日胃部不适bid=每日两次;qhs=睡前;tid=每日三次.3.3替扎尼定替扎尼定是一种咪唑类衍生物和具有中枢活性的2－肾上腺素能激动剂，它能够抑制脊髓中间神经元兴奋性氨基酸的释放。它也能通过促进甘氨酸的活动而发挥这种功能。替扎尼定在痉挛动物模型中显示出强有力的肌肉松弛特性，并发现对施行脊柱横断的猫具有抑制多突触反射的作用。此外，替扎尼定还具有提高人体H反射(肌神经刺激引起的单突触性反射)的震颤抑制，并且能减少异常的协同收缩，这也能部分的促进其抗痉挛效应。在安慰剂对照试验中，替扎尼定对多发性硬化和脊髓损伤患者，均能显示出具有降低肌肉紧张度和肌肉痉挛的频率。在针对中风史患者进行的替扎尼定公开试验中，发现其具有与上述相似的功效。虽然替扎尼定被发现能缓解痉挛且不会改变肌力，但是其对机能恢复并不表现出持续的阳性效应，如同步行走、上肢功能或日常生活必须的活动等。早期的实验将其与巴氯芬或安定进行比较，显示替扎尼定与它们具有相同的功效且具有更好的耐受性。与巴氯芬比较时，替扎尼定出现夜间不眠症的频率更高，虽然也有虚弱的报道，但是较巴氯芬的出现频率低。还没有相关的对照试验对替扎尼定和巴氯芬联合用药的研究。替扎尼定要经过肝脏代谢的首过效应并随后通过肾脏排泄。其半衰期大约为2.5个小时，血药浓度峰值在服用后1～2小时出现。开始服药前（基线）及用药后的1、3、6个月均应进行肝功能检查。治疗应从每天2～4mg开始，每3天增加2～4mg。总剂量不应超过每天36mg,分3次服用。单剂量超过8mg，不会出现不良反应。如果每日超过24mg，不良反应即开始出现，不良反应包括口干(25%)、嗜睡(54%)和眩晕。幻觉(3%)和肝功能试验结果上升(5%)均在停药后消失。替扎尼定不会对血压产生持续的影响，但是由于其中枢的2－肾上腺素能的活性和其潜在的致低血压风险，应避免与降压药同用，尤其是可乐定更应该避免。3.4可乐定可乐定是一种具有中枢活性的2－肾上腺素能激动剂，通常用来治疗高血压和停服鸦片后所致的戒断症状。中枢性肾上腺素能的激活作用具有减少交感神经传出的效应。可乐定能降低脊髓损伤患者震颤抑制指数，降低脑损伤患者的肌肉紧张度（中风、外伤、血肿、大脑麻痹），并且作为巴氯芬的辅助治疗药物对病人有一定的益处。可乐定很少单独用于痉挛的治疗。其规格有0.1mg和0.2mg两种，用于每天特定剂量的使用且每7天均需对剂量进行调整。不良反应包括心动过缓、低血压、口干燥、嗜睡、便秘、眩晕和抑郁等。3.5丹曲林丹曲林是一种乙内酰脲类衍生物。它直接作用于肌肉的收缩部位以减少钙离子从骨骼肌肌质网中的释放，干扰产生肌收缩的兴奋-收缩连接器。这种作用被认为是由肌梭外纤维完成的，但是肌梭内纤维也参与了小部分的作用