白血病诊断及治疗进展

白血病诊断及治疗进展概述•白血病（leukemia）是一类造血细胞的恶性克隆性疾病•是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病•常见的临床表现:发热、贫血、出血、淋巴结和肝脾肿大、骨痛等分类•病程：急性白血病、慢性白血病•细胞类型：急性淋巴细胞白血病急性髓系白血病混合系白血病慢性髓系白血病慢性淋巴细胞型白血病•急性白血病年发病率约4/10万，70％为AML，ALL主要发生于儿童，AML主要发生于成人，60岁以上者年发病率为10/10万•在小儿白血病中急性占97%，慢性约占3%急性白血病约占儿童肿瘤的1/3发病率病因学•遗传因素•免疫状态•化学(包括药物)因素•物理(射线)因素•病毒感染(特殊反应)因素诊断进展一、分型诊断•FAB标准（1976年）以白血病细胞形态学和细胞化学为基础的AL分型其诊断符合率大约60~70%•MICM分型(WHO分型）把AL的分型提高到一个新的阶段分类---FAB•ALL:L1L2L3•AML:M0M1M2（M2a,M2b）M3（M3a,M3b）M4(M4a,M4b,M4c,M4d）M5（M5a,M5b）M6M7实验室检查和诊断---MICMM:形态学（morpholgoy)I:免疫学（immuology)C:细胞遗传学（cytogenetics)M:分子生物学（molecular)形态学免疫学检查--1免疫学--2•CD2、CD3、CD4、CD8：T细胞标记；•CD5与部分B细胞CLL有交叉反应。•CD25主要表达在活化T细胞上。•SmIg、CD19、CD20、CD21、CD22、CD37、CD40、CD72、CD77：B细胞标记。•CD9：在非T-ALL的诊断上有相当重要的辅助作用，•CD10为诊断普通型ALL必不可少的标记。•CD33、CD13、CD14、CD15、CD11是粒-单核细胞的主要标记。细胞遗传学检查（染色体）--1细胞遗传学--2•t（8；21）（q22；q22）见于AML，M2型常见•t（15；17）（q22；q12）----APL•Inv/del（16）8%AML和23%M4型•t（8；16）（p11；p13）主要见于M5b或M4型•t（8；14）（q24；q32）或（8；22）（q24；q11）见于75~90%具有成熟B细胞表型ALL•t（9；22）（q34；q11）2~5%ALL的儿童15~33%的成人ALLCML特征性染色体分子生物学--1BCR-ABL融合基因分子生物学--2•PML-RARα融合基因：t（15；17）（q22；q12）易位导致17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα）和15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因（PML）发生融合，产生PML-RARα融合基因•bcr/abl融合基因：CML异常Ph染色体t（9；22）（q34；q11）易位形成的融合基因二、MRD微量残留病灶（MinimalResidualDiseaseMRD）是指白血病患者经治疗，按目前所确定的疗效标准取得完全缓解后体内残留微量白血病细胞的状态MRD检测的意义•预测白血病发展趋势，早期预报复发•指导缓解后治疗，是个体化疗依据之一•指导持续缓解的白血病患者何时停止化疗•可检测造血干细胞移植物中残留白血病细胞，帮助选择造血干细胞移植的最佳时机•判断白血病患者的预后MRD检测的方法•PCR、基因重排、荧光原位杂交、流式细胞仪、免疫组化三、MDR多药耐药（multipuldrugresistance，MDR）是指接触了一种抗肿瘤药物后，白血病细胞对该药产生耐药性，而且产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。这是引起化疗失败的主要原因之一•MDR1基因：是细胞产生MDR表型的基础，它产生一种分子量为170000的跨膜糖蛋白-p170或P-gp。是一个能量依赖性药物转运蛋白，能将有细胞毒作用的亲脂性药物通过外流泵排出细胞外，降低细胞毒药物在细胞内的积聚，导致化疗失败•MDR1的检测：主要通过检测p170和mRNA来确定MDR1基因表达的高低。MDR1基因表达率高的白血病患者治疗后易复发，缓解率低•克服MDR的方法主要有：通过反义寡核苷酸阻断MDR基因的转录；用Ribozymes切割MDR基因的mRNA，阻断其翻译；应用MDR蛋白单克隆抗体进行免疫治疗；以钙离子通道阻滞剂、钙调蛋白拮抗剂如异搏定、汉防己甲素、环孢菌素A等治疗进展一、化疗•化疗仍然是最重要和最基本的手段，而且是其他治疗的基础•从单一用药到联合用药•从普通剂量到强烈化疗AL的阶段治疗•诱导缓解阶段：迅速、尽可能地杀灭白血病细胞，使机体正常造血恢复，达到完全缓解（CR）•缓解后阶段：是CR后进一步消除体内用常规方法不能检测的残留白血病细胞，防止复发，延长缓解期，使病人能长期存活诱导缓解阶段•ALL诱导缓解的常用方案是VDP、VDLP方案，CR率可达77%以上•ANLL诱导缓解方案是蒽环类药联合阿糖胞苷（Ara-C）为主的方案：如DA、IA、HA、HHA方案等，CR率可达75~85%缓解后阶段CNSL成为一个较突出的问题•ALL常选用HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤），剂量1.5~3.0g/m2，MTX静脉滴注后24小时用甲酰四氢叶酸钙解救，后者是MTX总量的15%•ANLL常用ID/HD-Ara-C，剂量：Ara-C0.5~3.0g/m2,q12h,3~6d二、诱导分化和促凋亡治疗•维甲酸（ATRA）治疗APL：ATRA是维生素A的衍生物，其作用机制是通过结合到PML-RARα融合基因上，从而去除分化阻滞，使细胞趋向成熟剂量为30~60mg/d，分3次口服，从诱导治疗开始直到CR。CR率可高达85~90%是肿瘤治疗史上一个全新的里程碑•As2O3治疗APL：As2O3能特异性降解PML/RARA蛋白，诱导APL细胞的程序性死亡（凋亡）这为白血病的治疗打开了新的思路三、靶向治疗•BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂STI571（信号转导抑制剂571）商品名为格列卫（Gleevec）治疗CML格列卫能与酪氨酸激酶的ATP结合，使酪氨酸激酶的活性降低，而达到治疗CML目的STI571代表了CML治疗方法的重大进展四、免疫治疗•对白血病细胞有抑制作用的细胞因子：IL-2、IFN等•造血刺激因子：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-11等•CIK细胞输注：•树突状细胞（DC）输注：•供体–异基因HSCT(Allo-HSCT)–同基因HSCT(Syn-HSCT)–自体HSCT(Auto-HSCT)•来源–骨髓移植(BMT)–外周血干细胞移植(PBSCT)–脐血干细胞移植(CBSCT)五、造血干细胞移植（HSCT）移植类型•同基因移植(syn-HSCT)：同卵孪生者间的移植•异基因移植(allo-HSCT)：指非同卵孪生者之间的移植，包括来自有血缘和无血缘（非血缘）的供者•自体移植(auto-HSCT)：将自体正常或基本正常的造血干细胞冻存起来，在接受大剂量化疗与放疗后回输这些干细胞移植适应症1.替代有缺陷或缺乏的造血系统和免疫系统，如：SAA，SCID等2.治疗血液肿瘤：AL，MDS，MPNHSCT的主要技术•移植的基本技术：包括供者的选择，患者的准备，移植物的采集、处理和回输（骨髓或外周血造血干细胞的采集、移植物的处理、移植物的冷冻保存、移植物的输注等）•移植前的预处理：在HSCT之前，患者需接受一个疗程超剂量的化疗和/或放疗，称为“预处理”。----预处理的目的：为移植的造血干细胞准备空间；尽可能地清除残留在体内的白血病细胞，以减少HSCT后疾病的复发；抑制或摧毁体内的免疫细胞，使造血干细胞容易植活•移植物植活的证据：主要依靠检测患者移植前后供体血细胞和免疫学的一些标记。这些标记在移植前应为患者型移植成功后为供者型•移植相关并发症1感染：HSCT患者容易发生细菌、真菌和病毒感染，一旦发生感染常来势凶猛，进展迅速2间质性肺炎：是异基因HSCT严重的并发症。主要与感染（尤其是CMV、肺卡氏囊虫病）、TBI、GVHD等有关。目前，对间质性肺炎尚缺乏有效的治疗措施，一旦发生，死亡率高达80%。预防尤为重要3肝静脉闭塞病（VOD）：以肝肿大、黄疸和体液潴留为特征的综合征。是HSCT患者与预处理相关的最危及生命的并发症4出血性膀胱炎：是常见的并发症，发生在应用大剂量CTX后2周内5白质脑病：在移植前接受过中枢神经系统放疗、化疗或移植后又接受鞘内注射MTX者，可高达约10%6移植物抗宿主病（GVHD）急性GVHD：主要并发症。是由供者T细胞对受者产生免疫反应引起受者组织损伤、破坏，或由于大量内源性细胞因子释放，导致多组织受损慢性GVHD：常见的晚期并发症。是一种类似自身免疫性疾病的全身性疾病，常累及多个器官。中位发病时间在移植后3~4月。临床上可分为局限性和广泛性，前者只累及皮肤或肝脏，后者则多器官受损，多由急性转化而来。六、基因治疗•是将有功能的基因转移至患者体内细胞，以纠正细胞功能缺陷或赋予细胞新的功能。对于白血病，基因治疗也可能成为传统的化疗和放疗外一种全新的治疗途径。目前还多处于实验室阶段白血病诊断与治疗进步依赖基础研究及相关学科，基础与临床相互促进和推动使白血病研究取得重大进展--长期无病生存的白血病大大增加--为治疗其他恶性肿瘤提供良好的经验结语