免疫治疗的机制与未来

免疫治疗的机制与未来主要内容免疫学基本概念现有免疫治疗的机制免疫联合治疗原理及探索固有免疫与适应性免疫innate演变进化相互影响相互合作固有免疫适应性免疫Innate固有免疫快速应答一直存在模式识别巨噬细胞等Adaptive适应性免疫慢几天-几周需要基因重排特异性蛋白识别B细胞，Th，Tc细胞等人类的免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用分为固有免疫和适应性免疫肿瘤治疗中的免疫治疗，通常指的是适应性免疫肿瘤细胞的微环境肿瘤微环境,即肿瘤细胞产生和生活的内环境,其中不仅包括了肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞,同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。T细胞在适应性免疫中扮演重要角色①②③TCR协同刺激分子抗原肽/MHC配体TCR：T细胞受体APC：抗原提呈细胞抗原提呈细胞将抗原肽/MHC传递给T细胞；T细胞将被激活发生免疫效应T细胞分化为三类效应T细胞：•CD8+（细胞毒性T细胞）：杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞•CD4+（辅助T细胞）：产生细胞因子，辅助CD8+细胞活化及B细胞抗体生成•Treg（调节T细胞）：抑制其他淋巴细胞活性，调控免疫应答T细胞的功能受多种因素调控1.MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.协同抑制分子协同激活分子T细胞功能受协同刺激信号和协同抑制信号共同调控1,2：•T细胞活化后需进行负向调控，以控制免疫应答的程度及持续时间•T细胞同时表达多种协同刺激分子和协同抑制分子，共同调控T细胞活性免疫检查点是免疫系统中的抑制受体和抑制信号通路2维持自身耐受（阻止自身免疫）免疫应答过程中，保护组织免受损伤在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸免疫检查点现有免疫治疗的前提：与免疫逃逸相关性强主要内容免疫学基本概念现有免疫治疗的机制免疫联合治疗原理及探索现有的免疫治疗手段•肿瘤免疫治疗：通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。•免疫治疗方法：单克隆抗体类免疫检查点抑制剂治疗性抗体癌症疫苗细胞治疗小分子抑制剂等肿瘤的免疫循环血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.•通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递，促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增殖，并杀伤肿瘤细胞。肿瘤的免疫循环中的潜在治疗靶点血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1单个肿瘤细胞逃避免疫监视后逐渐形成肿瘤组织免疫清除免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48CTLA-4和PD-1/L1的作用机制早期T细胞活化（淋巴结）效应期（外周组织及肿瘤微环境）血管1.AnagnostouVK,etal.ClinCancerRes.2015;21(5):976-84.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.•CTLA-4作用于T细胞活化的早期阶段1,2•肿瘤细胞膜表面的PD-L1或PD-L2，与T细胞表面的PD-1结合后，介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能T细胞增殖↓细胞因子生成↓细胞毒性↓CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，表达在T细胞表面；PD-1主要作用于效应T细胞，PD-1较CTLA-4表达广泛，活化T细胞、活化B细胞及NK细胞均可诱导PD-1PD-L1在不同类型肿瘤中广泛产生1.PatelSP,etal.MolCancerTher.2015;14(4):847-56.2.DietelM,etal.JTHORACONCOL.2018;13(4):S74–S75.肿瘤类型PD-L1阳性率*恶性黑色素瘤38%~100%肾细胞癌14%~54%a非小细胞肺癌（NSCLC）21%~95%b膀胱癌20%~37%c头颈癌31%~66%子宫颈癌19%~29%多形性胶质母细胞瘤25%~45%乳腺癌18%~59%d胃癌42%食管癌20%~44%e肝细胞癌15%~25%胰腺癌39%结直肠癌21%~56%f肿瘤类型PD-L1阳性率*胸腺癌88%~100%卵巢癌87%~89%肉瘤g12%~27%未知原发肿瘤28%急性髓系白血病37%白血病（各型）57%B细胞淋巴瘤58%多发性骨髓瘤93%*，针对不同cutoff值及不同肿瘤亚型计算的肿瘤表面表达阳性率a，原位肿瘤44%；转移灶54%b，鳞癌21%c，鳞癌37%；异型细胞癌22%d，TNBC18%e，鳞癌44%f，MSI-H56%；MSS21%g，GIST27%PD-L1在不同类型肿瘤均有表达1PD-L1在NSCLC中的表达无人种差异222%31%47%[值]29.2%49.2%[值]30.2%46.0%[值]25.7%52.6%亚太欧洲美国*其他#TPS≥50%TPS1~49%TPS1%*，包括阿根廷、加拿大和哥伦比亚#，包括俄罗斯联邦、沙特阿拉伯和土耳其——可能对多种肿瘤有效肿瘤免疫循环的复杂性，决定了仅仅PD-L1表达作为肿瘤治疗的Biomarker还远远不够主要内容免疫学基本概念现有免疫治疗的机制免疫联合治疗原理及探索多种免疫联合治疗模式联合治疗目标——治愈•进一步提高PD-L1表达人群有效率•扩大免疫治疗获益人群（PD-L1阴性人群）•缩短反应时间、改善症状控制•延长有效时间、延缓耐药ApotchLetal.AnnOncol.2015;26:1813-1823;PenJetal.CancerRes.2015;75:5034-5045;VoenaC,etal.DiscovMed.2016;21(114):125-133I-O免疫联合化疗增强抗肿瘤免疫应答损伤抗肿瘤免疫应答增强化疗正向免疫调节作用抑制化疗负向免疫调节作用抗原脱落和呈递•肿瘤抗原的释放•上调MHC-I类分子•增强DC活性免疫调节受体、配体和细胞因子的改变•增强Teff功能，增殖和浸润激活固有免疫•例如：STING、RIG-1、TLR9免疫调节细胞作用增强•抑制Tregs、MDSCs等化疗后诱导免疫调节受体、配体和细胞因子•例如：来自IFNγ的负反馈•降低Teff功能对免疫调节细胞的不利影响•减少循环淋巴细胞的数量•增加循环单核细胞、MDSC等的数量GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.免疫联合化疗——优势人群如何抉择？联合—KEYNOTE-189(NSQ，TPS≥50%)mOSNR(NE-NE)vs10.0（7.5-NE）HR(95%CI)：0.42(0.26-0.68)；P=0.0001a3691212151821001010203040506070809010073.0%48.1%时间，月OS，%ORR=61.4%Pembrolizumab/培美曲塞/铂类安慰剂/培美曲塞/铂类单药—KEYNOTE-042(NSCLC)mOS20.0(15.4-24.9)vs12.2（10.4-14.2）HR(95%CI)：0.69(0.56-0.85)；P=0.0003ORR:39.5%vs32.0%曲线交叉•早期进展者？•延迟反应？•免疫原性低？GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.PD-L1表达≥50%的两个研究对比免疫联合化疗—序贯还是联合？一项随机III期研究，晚期非鳞状NSCLC患者，评估序贯或联合治疗用于一线/维持治疗或进展后治疗的疗效Pembrolizumab≥1%TPS阳性Pembrolizumab卡铂/培美曲塞/Pembrolizumab培美曲塞/Pembrolizumab卡铂/培美曲塞卡铂/培美曲塞/Pembrolizumab没有指定疗法起始维持B组1线治疗2线治疗PresentedbyHerbstRSatAACR2018.免疫联合免疫—PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂淋巴结T细胞Signal1Signal2肿瘤细胞肿瘤MHCTCRMHCB7TCRT细胞IFN-gamma树突状细胞CD28Inhibitorofsignal2Anti-CTLA-4IpilimumabTremelimumabCXCL9/CXCL10血管Anti-PD-L1AtezolizumabAvelumabDurvalumabAnti-PD-1PembrolizumabNivolumab在淋巴结中，CTLA-4表达于T细胞介导了早期阶段T细胞活化受阻CTLA-4抑制剂能解除这种活化受阻在肿瘤中，PD-1抑制剂能够防止活化的T细胞失活，促进抗肿瘤免疫。Abril-RodriguezG,RibasA.CancerCell.201712;31(6):848-848.Checkmate227和MYSTICCheckMate227仍需等待PD-L1≥1%人群的OSMYSTIC研究失败，需等待Neptune研究结果1.RamalingamS,etal.PresentedatAACRAnnualMeeting;April14–18,2018;Chicago,IL,USA.CT078.2.2019ESMO-IO.LBA6-Durvalumabwithorwithouttremelimumabvsplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetreatmentformetastaticnon-smallcelllungcancer免疫联合免疫—抗OX40抗体+atezolizumab肿瘤淋巴结血管肿瘤细胞抗原释放(癌细胞死亡)1肿瘤抗原提呈(树突细胞/APC)2启动和激活(APC和T细胞)3T细胞浸润入肿瘤内(CTL,内皮细胞)5通过T细胞识别癌细胞(CTL,癌细胞)6杀死癌细胞(免疫和癌细胞)7T细胞贩运至肿瘤(CTL)4抗OX40治疗Atezolizumab1.LinchSN,McNamaraMJandRedmondWL.FrontOncol.2015;5:34.2.RedmondWL,GoughMJandWeinbergAD.EurJImmunol.2009;39:2184-2194.抗-OX40抗体(MOXR0916)联合Atezolizumab临床前研究显示OX40激动剂与抗PD-L1抑制剂具有协同效应Ib期研究结果：治疗持续时间(51例)AssignedDoseLevel(mg)Timetotreatmentdiscontinuation(Cycles)12345678910111213141516171819120060030013040123.20.8Clearcellrenal,n=5CutaneousSCC,n=2GEjunction,n=3HeadandneckSCC,n=2Melanoma,n=2Non?smallcelllung,n=6Other,n=20O