补体(2017)

一、概述二、补体系统的激活三、补体活化的调控四、补体的受体五、补体的生物学作用六、补体与疾病一、概述*补体（complement）：存在于人和动物血清、组织液中的一组球蛋白，经活化后具有酶活性，包括30余种成分，称为补体系统。(一)理化性质及生成部位1.补体多属β球蛋白，少数属α或γ球蛋白；2.各补体成分的分子量及血清含量不一,C3含量最高；3.均对热敏感，56℃30分钟可灭活；4.主要由肝细胞、巨噬细胞产生。（二）补体系统的组成1．补体的固有成分•经典途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2；•MBL途径的MBL（甘露糖结合凝集素）和丝氨酸蛋白酶；•旁路途径的B因子、D因子；•三条途径的共同末端通路C3、C5~C9。2．调节蛋白：备解素（P因子）、C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等。3．补体受体：CR1~CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。（三）补体的命名C1~C9;C1、C4b2a；C3(C3a、C3b)；iC3b。二、补体系统的激活补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活。（一）经典激活途径（classicalpathway）（二）MBL（mannan-bindinglectin）途径（三）旁路途径（alternativepathway）（四）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）(一)经典激活途径（classicalpathway）C4C3C1complex(一)经典激活途径（classicalpathway）1.识别阶段:C1(C1q)与IC中Ig分子的补体结合位点结合，至C1（酯酶）形成。2.活化阶段：C1s作用于后续成分,至形成C3转化酶和C5转化酶。经典途径——C3转化酶的形成C4b经典途径——C3转化酶的形成C4b2b——C3转化酶C4bC3b经典途径——C5转化酶的形成C4b2b3b——C5转化酶MBLMASP（二）MBL（mannan-bindinglectin）途径（二）MBL（mannan-bindinglectin）途径•病原微生物感染M和中性粒细胞产生IL-1、IL-6、TNF急性期反应肝脏产生MBL等急性期蛋白•MBL与细菌甘露糖残基结合激活MASP（MBLassociatedserineprotease)水解C4和C2(类似活化的C1q的功能）形成C3转化酶。Mannan-bindinglectinpathwayMBLMASPC4b2b——C3转化酶(三)旁路途径（alternativepathway）•不经C1、C4、C2，由C3、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。•“激活物”主要是细菌脂多糖（内毒素）和其他多糖,以及凝聚的IgA和IgG4等（为补体激活提供接触面）。C3C3自发性活化C3iC3bC3转化酶的产生ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifebC3bC3biC3biC3b自发产生的C3b很快被降解自发产生的C3b很快被降解C3bC3biC3biC3bC3dgC3dgC3cC3cC3bC3b沉积在细菌表面C3bbbC5转化酶形成如果不被降解……•识别自己与非己；•补体效应的重要放大机制；•参与早期非特异抗感染。旁路途径的特点识别自己与非己C3bbC3bC3bC3激活之放大机制C3bC3bC3激活之放大机制C3bbC3bC3bC3bbC3bC3激活之放大机制C3bC3bC3bC3bC3激活之放大机制C3bC3bC3bC3激活之放大机制C6C9C7（四）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）（四）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）补体激活形成C5转化酶裂解C5系列的连接反应形成C5b~C9复合物(membraneattackcomplex，MAC）损伤胞膜细胞崩解。末端通路——C5活化C3bC4bbbC6C7末端通路——MAC形成bC6C7C9C9C9C9C9C9C9C9C9末端通路——MAC插入胞膜三、补体活化的调控(一)补体的自身调控补体激活过程中产生的某些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。(二)补体调节因子的作用补体调节因子的作用•经典途径和凝集素途径（I、CR1、MCP、DAF、C1INH、C4bp）•旁路途径（I、H、CR1、MCP、DAF、P）•末端通路（HRF、CD59、S蛋白、SP40/40）I因子的作用C3bC3biC3biC3bC3bC3biC3biC3bC3dgC3dgC3cC3cI因子的作用DAF的作用C3bDAF抑制B因子结合C3b自身细胞膜CR1DAF将B因子解离自C3bbbC3b自身细胞膜CR1DAF的作用自身细胞膜C3bC3biC3bCR1的作用CR1CR1C1InhC1qrs解聚1．C1抑制物(C1inhibitor,C1INH)与活化的C1q、C1r结合成稳定的复合物灭活C1r、C1s。2．C4结合蛋白(C4bindingprotein,C4bp)竞争性抑制C4b与C2结合→阻止C3转化酶形成。3．I因子具有丝氨酸蛋白酶活性裂解C4b、C3b。4．膜辅助蛋白（membranecofactorprotein,MCP）促进I因子裂解C4b、C3b干扰C4b2b和C3bBb形成。5．衰变加速因子（decay-acceleratingfactor,DAF）*抑制C4b2b形成；*干扰C3bBb形成（B与C3b结合↓；C3bBb解离↑）。6．H因子与B或Bb竞争结合C3b促使C3b被I因子酶解失活。7．备解素（properdin,P因子）与C3bBb结合稳定其作用。8．补体受体（CR1）*阻止C4b2b形成（C4b与C2结合↓；I水解C4b↑）；*阻止C3bBb形成（抑制B因子与C3b结合；促进Bb从C3bBb解离；促进I因子裂解C3b）。9．同源限制因子(homologousrestrictionfactor,HRF)即C8结合蛋白(C8-bindingprotein,C8bp)*干扰C9与C8结合抑制MAC形成。10．膜反应性溶解抑制物(membranelnhibitorofreactivelysis,MIRL)阻碍C7、C8与C5b~C6复合物结合抑制MAC形成。四、补体的受体五、补体的生物学作用(一)补体介导的细胞溶解补体激活→形成MAC→*溶解各种靶细胞→抗微生物*溶解自身细胞→组织损伤与疾病(二)补体活性片段介导的生物学效应1．调理作用（opsonization）C3b、C4b、C5b的氨基端和羧基端分别与靶细胞和（表达C3bR的）吞噬细胞结合→促进吞噬、杀伤。2．引起炎症反应（1）激肽样作用：C2a→增加血管通透性→引起炎症。（2）过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a与肥大细胞、嗜酸粒细胞表面受体结合→脱颗粒并释放组胺→血管道透性增加、平滑肌收缩。（3）趋化作用：C3a、C5a→促进中性粒细胞趋化。补体的生物学作用调理作用趋化作用C5a的生物学作用1.激活中性粒细胞2.促使中性粒细胞粘附3.促进中性粒细胞迁移和趋化作用4.激活单核细胞5.激活肥大细胞,使之脱颗粒血管平滑肌收缩,血管渗透性增高3．C3b参与清除循环免疫复合物（IC）*补体与Ig结合→抑制新的IC形成；*C3b与红细胞表面CR1结合→运送至肝脏清除。4．免疫调节作用*C3b参与捕获、固定Ag→易被APC处理、提呈；*C3b与B细胞表面CR1结合→B细胞增殖分化为浆细胞。•C3b参与免疫复合物的清除。•C3b参与免疫调节六、补体与疾病(一)补体的遗传缺陷1.补体组分缺损或异常C1、C2、C4缺陷→易发SLE2.补体调节分子的遗传缺陷C1抑制物缺陷→遗传性血管神经性水肿I因子缺陷→严重的反复细菌性感染(二)补体含量增高传染性疾病→补体代偿性增高(三)补体含量降低补体消耗增多；补体大量丢失；补体合成不足