新版GMP各章节重点问题解读

新版GMP各章节重点问题解读—第五章：设备（下）2015-6-1420:37来自:愚公想改行发布者:沁人绿茶（五）校准质量是企业的生命，而计量是质量的灵魂。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。制药企业计量管理工作的基本任务是保证计量器具配备齐全，计量统一，量值准确可靠，使量具处理完好的状态。校准工作是企业计量管理工作的一部分，也是验证工作的一部分。在制药企业实施验证时，离开了计量和校准，验证的可靠性就失去了基础；在日常生产运行中，离开了计量和校准，过程受控就失去了重要保证。新版GMP第三百二十二条对“校准”给出的定义是：“在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动”。校准的结果既可给出被测量的示值，又可确定示值的修正值。校准也可确定其他计量特性，如影响量的作用。校准结果可以记录在校舍准证书或校准报告中。新版强调了计量在药品生产过程控制和产品检验中的重要性，也明确了计量法制管理的地位。制药企业应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程（指标称范围或测量范围上限与下限值之差）范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围（见第九十条）。对于第九十条中“校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围”应该这样理解：设备的规定使用范围可能超出企业的实际使用范围，执行校准时只需要考虑覆盖企业的使用范围即可，不必覆盖设备自身的使用范围，该要求针对的是定期校验，企业可根据自身情况确立使用前的校准范围或校准点。制药企业必须确保生产和检验中使用的关键计量器具经过校准（见第九十一条）。特别提醒一下，第九十条说的是要有校准的规程和计划，并按照文件的规定实施。第九十一条说的是操作者或管理人员要在使用前进行检查和确认是否校准了，保证过程的可靠。在具体实施第九十一条时，对于像天平这类易受外界影响的精密仪器，其称量数据是后续实验的基础，称量数据的准确性至关重要。所以除周期性的校验外，至少需要进行日校，以复核天平的准确性，日校还可以及时发现天平的故障，减少追溯、调查区间和工作量。如果设备保持开机状态且状态稳定，可以仅进行日校，如pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态，如HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。按照计量法规的规定，需要强制检定的必须由外部有资质的计量部门校验。对于非强制检定的企业可以自行校验，所用计量标准器具应当送法定计量部门校验（如省市级的计量院、计量所）。企业可以依据国家计量管理法规建立自己的校准管理体系，依据体系指导并开展企业内的校准工作的实施。应该设专门的校准部门和经培训考核持证上岗的人员，完成非国家强制检定器具的校验工作。新版GMP根据计量管理的基本原则，提出对校准所使用的标准计量器具需进行溯源的要求（计量器具校准时要用计量标准器具），明确了校准记录所应当包含的记录内容（见第九十二条）。企业可以根据《中华人民共和国计量法》第八条的规定建立本单位使用的计量标准器具（须有关计量行政部门考核合格）。与98版GMP相比，新版GMP在“衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当由明显的标识”的基础上，增加了“标明其校准有效期”的新要求（见第九十三条）。对于国家要求强制性检定的计量器具，要有检定部门出具的检定印、证。对于不符合校准规定（未经校准、超过校准有效期及失准）的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器不得使用（见第九十四条）。另外，新版GMP还提出了对于在生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备也要进行校准的新要求（见第九十五条）。在现实中对于“自动或电子设备”的校准和检查，常常会遇到一些不好拆装的装备，比如由PLC（可编程逻辑控制器）控制的温度，或由一些温度模块控制的，这一类仪器可以采用比对法，还可以采用定期的设备确认、工艺验证等方法来评价不可拆卸的仪器仪表的准确性。这些方法都应建立相应的SOP，并且相关人员应经过培训。药品生产属于高风险行业，制药企业应该主动申请进行测量管理体系认证，这有助于降低企业的质量风险。另外对于企业的计量管理工作来说，建立了测量管理体系，制定出计量要求导出的流程，并有相应的文件和记录的支持，会使企业测量设备的配备更加合理，能为测量的准确性提供更加有力的保障，有助于企业满足各国GMP对于计量校准的要求。（六）制药用水在药品生产、加工和配制过程中，水的使用最广泛。与其他产品和组分不同，制药用水通常要从制水系统获得，使用前不经过质量检验或批质量评价程序。因此，“制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关求。制药用水至少应当采用饮用水”（见第九十六条）。新版GMPG还出现了工艺用水这一概念（见原料药附录第十一条）。工艺用水为药品生产工艺中使用的水，这些水直接接触生产药品的原辅料、参与了药品生产的过程，甚至成为了药品的组成部分。在新版GMP中，原料药的工艺用水为饮用水和纯化水（非无菌原料药精制）；中药提取的工艺用水为饮用水（中药材洗涤、浸润、非无菌制剂的提取）和纯化水（无菌制剂的提取）；成品药的工艺用水为纯化水和注射用水。对于水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护98版GMP仅规定了防止微生物污染的要求，而新版GMP扩展到制药用水达到相关的质量标准，包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念，明确制药用水系统运行不能超出其设计能力的要求（见第九十七条）。对于纯化水及注射用水的储罐和输送管道必须选用无毒、耐腐蚀材料，储罐的通气口安装不脱落纤维疏水性除菌滤器，以及管道设计和安装避免死角和盲管等要求（见第九十八条）均是基于降低发生污染和交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护与必要时进行消毒和灭菌考虑的。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应以控制“内源性污染”和“外源性污染”，特别是控制微生物污染为目的。对纯化水要求采用循环，注射用水要求采用70℃以上保温循环，也是防止微生物滋生的措施之一（见第九十九条）。对于纯化水的一般做法是按每天生产所需用水量有，计划的进行纯化水制备。一直打循环至当天生产使用结束即可排空储罐和管道内余水并停机。GMP规定注射用水采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的，因为在这个温度下，几乎所有的微生物都不适宜生存，低于70℃保温循环，水质不合格的风险很大，所以不推荐使用，若是温度太高（有文献称高于80℃）易产生“红锈”，且更耗能，也不建议使用。制药用水系统的外源性污染主要是指原水及系统外部原因造成的污染。原水本身存在微生物污染的可能，而危及制药用水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。系统外部污染原因主要包括了储罐排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器，更换活性炭和阴阳离子树脂带来的污染等。制药用水系统的内源性污染是指系统运行中所造成的污染。它与水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等环节息息相关，与外源性污染紧紧相连。如微生物被吸附滞留在活性炭及其他附件的表面上；当管道中某些部位水流量很低或出现间歇性停水等现象，微生物都可能在这些部位形成菌落并大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久的污染源。微生物污染的后果是热原细菌内毒素的形成，会造成注射剂热原反应，严重者可导致患者死亡。新版GMP突出强调了必须“对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录”（见第一百条）。新版GMP已明确了制药用水至少要采用饮用水，因此，这里的“原水”是指制备饮用水的水源。对于制药用水的检测，纯化水和注射用水检测的依据是《中国药典》二部；饮用水（自来水）依据GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》进行检测。对于原水而言，地下水（一般为深井水）的水质检测可以依据GB/T14848-1993有关地下水质量指标进行监测。笔者未查到禁止使用天然环境中的地面水（如江、河、湖泊及水库等）作为制药原水的规定，但地面水的质量受季节等外界因素影响大，可控性差，若是企业自制饮用水，不推荐使用地面水。若是有采用的企业，可依据GB3838-2006《地面水环境质量标准》以及GB/T14848-1993有关地下水质量指标进行监测。对原水水质检测可由企业自己定期进行，自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况，以避免对饮用水的生产带来不利影响。一般检测周期为每季度一次。制药用水（主要是纯化水及注射用水）的管理，应把控制污染，特别是微生物的污染作为重点，以防止微生物超标，尽而引发注射剂的热原或细菌内毒素对人体伤害的风险。因此，按照书面程序对消毒纯化水、注射用水管道进行清洗和消毒并记录是必须的，新版GMP要求企业制定制药用水的警戒限度和纠偏限度，对制药用水系统的运行进行有效监控，体现了动态管理的基本思想（见第一百零一条）。对纯化水、制水及分配系统的消毒可采用巴氏、过氧化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽或过热水灭菌消毒方式。特别提醒，虽然紫外线消毒方法对抑制制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒是绝对不可行的。警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，它们只用于系统的监控；警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内。警戒限度的含意是报警，超过此限度表明制药用水系统有偏离正常运行的趋势，应密切关注制水系统的工艺参数，进一步严格执行操作规程，增加监控频率，但不要求采取特别的纠偏措施。纠偏限度意味着采取行动。当监控结果超过此限度时，表明制药用水系统的运行已较严重地偏离了正常，应当采取措施使其回到正常运行状态。警戒限度通常属于企业的内控标准，根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。（待续）