宿主免疫应答与寄生虫致病的关系

宿主免疫应答与寄生虫致病的关系2014181622004蔡永睿一．寄生虫抗原的特点和类别寄生虫的抗原是由多种生物大分子组成的复合物，寄生虫物种的多样性、生活史和化学组成的复杂性以及抗原变异的多发性决定着其抗原的多样性和复杂性。寄生虫的抗原可分别按照其生化成分、定位来源、发育阶段和免疫学标准等进行分类。寄生虫抗原按生化成分可分为蛋白质，糖蛋白，多糖，类脂及核酸等;按定位来源可分为表面抗原，体抗原和代谢抗原;按寄生虫的种属不同或生活史的不同阶段可分为属、种特异性抗原和株、期特异性抗原;按免疫学标准分为宿主保护性抗原，免疫诊断抗原，免疫病理抗原和寄生虫保护性抗原。二．宿主对寄生虫感染的免疫应答1.特异性免疫是由特定抗原引发，并针对这种特定抗原发生的免疫应答过程。特异性免疫的一个重要特征是形成免疫记忆，主要表现为机体免疫系统对再次接触的抗原能够迅速做出免疫应答反应，并且反应的强度会超过初次应答。所以，特异性免疫对不但可对已经感染的寄生虫发挥杀伤作用，对同种寄生虫的再次感染也具有一定的抵抗力。①消除性免疫：是指宿主的免疫力能清除宿主内寄生虫，并对在感染产生完全的抵抗力。②非消除性免疫：是指寄生虫感染后虽可诱导宿主对在感染产生一定的免疫力，但对体内已有的寄生虫不能完全清楚，维持在低虫荷水平。包括带虫免疫和伴随免疫等：1)带虫免疫：如人体感染疟原虫后，可产生一定程度的抵抗同种疟原虫再感染的免疫力，但其血液内仍有低水平的原虫血症。当这些疟原虫被彻底清除后，这种保护性免疫力随之消失。2)伴随免疫：如血吸虫感染人体后能产生抵抗童虫再感染的免疫力，但这种免疫力不能杀灭体内存在的血吸虫成虫。2.体液免疫体液免疫是抗体依赖性免疫应答反应。在寄生虫感染的早期，血液中IgM水平升高，随着时间延长，血液中IgG水平逐渐上升。IgE水平升高一般出现在蠕虫感染中，而肠道寄生虫感染会使分泌性IgA(sIgA)水平升高。抗体可单独作用于寄生虫，使其丧失侵入细胞的能力，如伯氏疟原虫子孢子单克隆抗体与其抗原决定簇结合，使子孢子失去附着和侵入肝细胞的能力;有些抗体与寄生虫抗原结合后，在补体参与下通过经典途径激活补体系统可溶解寄生虫，如非洲锥虫患者血清中的IgM、IgG在补体参与下，使血液中的锥虫溶解。3.细胞免疫细胞免疫是非抗体依赖的，是巨噬细胞、淋巴细胞或其他炎症细胞介导的免疫效应。当T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，致敏T细胞再次接触相应抗原后，可释放多种淋巴因子。例如巨噬细胞趋化因子(MCF)，可使巨噬细胞移动到感染部位，聚集于病原体周围;巨噬细胞活化因子(MAF)，可激活巨噬细胞，增强吞噬能力和杀伤作用。例如:激活的巨噬细胞可吞噬杀伤利什曼原虫。同时也有大量研究证实，IFN-γ和IL-4在寄生虫病多种免疫病理过程中发挥着重要作用。在大多数情况下，如在包虫病、利什曼病、疟疾、弓形虫病等寄生虫病中，IFN-γ和IL-4的免疫效应基本一致:IFN-γ发挥免疫保护作用;IL-4则引发免疫病理反应。4.体液免疫和细胞免疫协同作用在机体对抗寄生虫的免疫过程中，体液免疫和细胞免疫经常发生协同作用，即发生抗体依赖的、细胞参与的对寄生虫的吞噬和杀伤作用。如抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用，特异性抗体IgG或IgE的Fab段与虫体抗原结合，其Fc段与效应细胞(巨噬细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞)的Fc受体结合，通过这种协同效应发挥对虫体的杀伤作用。如血液中疟原虫的裂殖子或感染疟原虫的红细胞与抗体结合后，可被单核巨噬细胞吞噬，并能够激活CD45ＲO+记忆性T细胞或CD45ＲA+初始T细胞;ADCC作用对组织、血管或淋巴管中寄生的蠕虫(如血吸虫童虫、微丝蚴和绦虫)的杀伤作用等。5.非特异性免疫和特异性免疫的联系20世纪90年代，有关病原体相关分子模式和识别PAMP的模式识别受体概念的提出，标志着非特异性免疫研究进入了一个崭新的阶段。非特异性免疫的作用已不仅仅局限于机体防御病原体入侵的“第一道防线”，其与特异性免疫间的有机联系，极大地促进了抗感染免疫理论的发展。机体的多种免疫细胞表面或细胞内分布有PＲＲ，PＲＲ可通过模式识别作用识别多种寄生虫的结构组分和代谢产物，促使机体的免疫系统对这些“异己”做出特异性免疫应答反应，并决定特异性免疫的应答类型，这一作用主要是通过非特异性免疫细胞接受不同的PAMP刺激后，表达不同的细胞因子谱并驱动淋巴细胞分化而实现。因此，可以说非特异性免疫是特异性免疫的基础，是非特异性免疫启动了特异性免疫。另一方面，特异性免疫也能负调控非特异性免疫的强度，从而减轻非特异性免疫对机体的过度损伤。三．免疫逃避在宿主与寄生虫的长期进化斗争中，寄生虫已经完成了对宿主及环境变化的适应，所以，可以说我们今天所认识的寄生虫是这场斗争的胜利者。寄生虫可通过各种途径逃避宿主的免疫效应，在进化过程中获得了某些自我保护的能力，能够在有免疫力的宿主体内发育、增殖并长期存活，这种现象称为免疫逃避。寄生虫的慢性感染和进行性感染都证实寄生虫可以有效地逃避宿主的免疫作用。免疫逃避的机制有寄生虫隔离、抗原伪装，抗原变异、表膜脱落与更新及免疫抑制等。1.抗原性的改变寄生虫表面抗原性的改变是逃避免疫效应的基本机制。有些寄生虫在宿主体内寄生虫时，其表面抗原性发生变异，直接影响免疫识别，例如非洲锥虫在宿主血液内能有顺序地更换其表被糖蛋白，产生新的变异体，而宿主体内每次产生的抗体，对下一次出现的新变异体无作用，因此寄生虫可以逃避特异性抗体的作用。这种抗原变异现象也见于恶性疟原虫寄生的红细胞表面。抗原伪装是寄生虫体表结合有宿主的抗原，或者被宿主的抗原包被，妨碍了宿主免疫系统的识别。例如曼氏血吸虫肺期童虫表面结合有宿主的血型抗原（A、B和H）和主要组织相容性复合物抗原。这类抗原来自宿主组织而不是由寄生虫合成的，因此宿主抗体不能与这种童虫结合，为逃避宿主的免疫攻击创造了条件。2.抑制或直接破坏宿主的免疫应答寄生在宿主体内的寄生虫释放出可溶性抗原，大量存在下可以干扰宿主的免疫反应，有利于寄生虫存活下来。表现为：与抗体结合，形成抗原体复合物，抑制宿主的免疫应答。如曼氏血吸虫感染者血清中存在循环抗原，可在宿主体内形成可溶性免疫复合物。实验证明，这种复合物可能改变宿主免疫反应，如抑制嗜酸性粒细胞介导的对童虫的杀伤，抑制淋巴细胞转化等。也可表现为直接破坏特异的免疫效应分子，例如，枯氏锥虫的锥鞭毛体的蛋白酶能分解附着于虫体上的抗体，使虫体上仅有Fab部分，而无Fc部分，因而不能激活补体以导致虫体的溶解。四、寄生虫性变态反应宿主感染寄生虫以后所产生的免疫反应，一方面可以表现为对再感染的抵抗力，另一方面也可发生对宿主有害的变态反应（allergy），又称超敏反应（hypersensitivityreaction）。变态反应是处于免疫状态的机体，当再次接触相应抗原或变应原时出现的异常反应，常导致宿主组织损伤和免疫病理变化。按Gell和Coombs关于变态反应的分类，寄生虫感染的变态反应也可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型，分别称为速发型，细胞毒型、免疫复合物型，迟发型或细胞免疫型。1.速发型（过敏反应型）此型多见于蠕虫感染。蠕虫的变应原刺激机体产生特异性Ige抗体，IgE有亲细胞性，吸附在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面，当过敏原再次进入机体后，与IgE抗体结合，使肥大细胞、嗜碱性粒细胞产生脱颗粒变化，从颗粒中释放出许多活性介质如组胺、5-羟色胺、肝素、类胰蛋白酶等。各种介质随血流散布全身，作用于皮肤、粘膜、呼吸道等效应器官，引起血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增多等，分别引起荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘等临床症状。重者可因全身小血管扩张而引起过敏性休克。例如血吸虫尾蚴引起的尾蚴性皮炎属于局部过敏反应；包虫囊壁破裂，囊液吸收入血而产生过敏性休克属全身性过敏性反应。2.细胞毒型这型变态反应是抗体（IgM、IgG）直接作用于相应的细胞膜上的抗原，在补体、巨噬细胞作用下造成的损伤反应。细胞毒型的作用方式有：补体依赖性细胞毒作用；抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；促进巨噬细胞的吞噬作用等。在黑热病、疟疾患者，寄生虫抗原吸附于红血细胞表面，特异性抗体（IgG或IgM）与之结合，激活补体，导致红细胞溶解，出现溶血，这是黑热病或疟疾贫血的原因之一。3.免疫复合物这型变态反应是抗原与抗体特异性结合，形成免疫复合物，在组织中沉着引起的炎症反应。当免疫复合物在血管壁或组织内沉着，激活补体，产生趋化因子，将中性粒细胞吸引至局部，中性粒细胞吞噬免疫复合物过程中脱颗粒，释放出一系列溶酶体酶类，造成血管壁及其周围组织损伤。例如疟疾和血吸虫病患者常常出现肾小球肾炎，是由于免疫复合物在肾小球内沉着所引起的。4.迟发型或细胞免疫型此型变态反应是由T细胞介导引起的免疫损伤。致敏的T细胞再次接触同时抗原时，出现分化、增殖、并释放出多种淋巴因子，吸引、集聚并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应，甚至引起组织坏死。已证明，血吸虫虫卵肉芽肿是T细胞介导的迟发型变态反应。在寄生虫感染中，有的寄生虫病可同时存在几型变态反应，甚为复杂多变，例如血吸虫病可有速发型、免疫复合物型及迟发型变态反应同时存在。