平喘药

平喘药1支气管扩张剂2抗炎平喘药平喘药临床常用•β2受体激动剂•黄嘌呤类药物•抗胆碱能药物β受体分布•β受体两个亚型：β1受体和β2受体•β1受体主要分布于心脏•β2受体占90％，主要分布于气道平滑肌细胞膜、肺组织细胞（纤毛上皮细胞、粘液腺、血管内皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、肥大细胞等），气道分级越高分布密度越高。作用机制兴奋支气管平滑肌β2受体激活AC胞内cAMP↑PKA激活平滑肌松弛，管径扩大细胞内钙浓度下降、肌球蛋白轻链激酶失活、钾通道开放作用机制肥大细胞表面大量β2-肾上腺素能受体激活肥大细胞膜保护作用炎性介质释放↓（白三烯、组胺）作用机制•降低毛细血管通透性•增加气道的粘液纤毛清除能力及促进气道的排痰作用副作用(1)心脏毒副作用•原有心血管基础疾病患者或者在使用可以引起心律失常的药物，如氨茶碱。•在所有β2-RA中，以沙丁胺醇较为显著，其为浓度依赖性药物减少用量，必要时加抗心律失常药副作用(2)代谢紊乱•β2-RA引起血乳糖和丙酮酸升高出现酮体。在糖尿病患者应用时尤其注意。•β2-RA可能使钾离子重新分布，过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，从而导致心率失常。副作用(3)骨骼肌震颤•四肢和颜面部，兴奋了骨骼肌慢收缩纤维，使其收缩加快，破坏快慢收缩纤维间的协调。•轻微手颤等反应常随用药时间延长逐渐减轻至消失，可不影响继续用药。副作用(4)其他反跳性支气管痉挛•长期应用引起β2受体敏感性下调，全身给药可引起中枢神经兴奋和消化道不良反应等。•停药1~2周可恢复敏感性•分类临床常用β2-RA起效时间作用维持时间短效(4～6小时)长效(12小时)速效(数分钟)沙丁胺醇吸入剂福莫特罗吸入剂特布他林吸入剂菲诺特罗吸入剂缓效(半小时)沙丁胺醇口服剂沙美特罗吸入剂特布他林口服剂临床常用β2-RA短效β2-RA（SABA）•解除哮喘急性发作、喘息型支气管炎、COPD及其它肺部疾病所致的支气管痉挛等症沙丁胺醇salbutamol（万托林）（舒喘灵）口服、气雾吸入或静脉滴注吸人——可迅速缓解哮喘急性症状口服——频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作，有心脏副作用①舒张支气管平滑肌作用强度、心血管的副作用、持续时间分别是异丙基肾上腺素lO～20倍、1／10、3~4倍②血管扩张及抑制子宫平滑肌收缩的作用③还可试用于CHF、AMI、降低COPD患者的肺动脉高压、家族性高血钾性周期性麻痹和早产等病特布他林terbutalin喘康速博利康尼•口服、气雾吸入•中效临床常用β2-RA长效β2-RA（LABA）•明显的支气管扩张作用•明显的抗炎作用和降低血管通透性作用•对β—R具有较高的选择性，作用强度为α受体的5万倍，故心血管副作用极少。•夜间哮喘和老年哮喘疗效甚好，目前主要应用于预防哮喘的发作，也可以与激素联合治疗沙美特罗salmeterol施立稳•沙丁胺醇的衍生物•是第一个具有明显抗炎活性的长效支气管扩张药。•气道抗炎作用强度是沙丁胺醇的10～20倍福莫特罗formoterol奥克斯都保•新型LABA选择性更高的激动药可快速起效•雾化吸入可产生剂量依赖性的第一秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)和呼气峰流速(PEF)增加•气道扩张作用可维持12小时以上班布特罗Bambuterol帮备•特布他林的前体药物，必需在体内代谢后才能产生效应•qd，可持续24h，依从性好小结•SABA主要应用哮喘急性发作期的缓解•LABA主要应用于哮喘(尤其是夜间哮喘)的预防和缓解期的治疗•β2一RA的支气管扩张作用与给药量大小和间隔时间长短密切相关。•β2一RA的用法包括吸人、口服、静脉、肌肉等给药途径•吸人给药的优点有局部作用疗效好、局部血药浓度高、起效时问短、全身副反应小等。•吸入法包括手持定量气雾剂(MDI)吸入、干粉吸入、持续雾化吸人等•目前不推荐使用肌肉和静脉给药，其扩张支气管的效果并不比吸人给药强、起效慢、持续时间短，且需要严密检测血药浓度，同时易于出现心律失常、震颤、低血钾等副作用，故临床较少使用。•对于甲亢、高血压、心律失常(尤其快速型)、孕妇(特别孕早期)、糖尿病、新生儿应权衡利弊慎重选药，并在用药过程中特别注意观察心率、节律、血压变化情况。临床常用•β2受体激动剂•黄嘌呤类药物•抗胆碱能药物平喘机制1.扩张支气管平滑肌•抑制PDE→胞内cAMP↑→cAMP∕cGMP↑→胞内钙↓→直接舒张•促进内源性AD释放→间接舒张•阻断腺苷受体→对抗收缩平喘机制•2.抗炎与免疫调节•治疗剂量（＞10mg/L)可拮抗腺苷引起的诸如组胺、LT、TNF-α、GM-CSF等肥大细胞炎性介质和CK的释放；抑制EOS趋化并诱导其凋亡；抑制T细胞释放IL-2、IL-5•HDAC是调控炎症基因的关键位点，低剂量（＜10mg/L)可直接激活HDAC，从而使核心组蛋白去乙酰化，进而抑制炎症基因的表达•与GCS协同作用，对激素抵抗或激素依赖型哮喘患者联用低浓度茶碱可改善患者对GCS的反应性并减少GCS用量平喘机制3.增强呼吸肌收缩力•茶碱对膈肌功能有显著的作用•减轻呼吸道阻塞、呼吸负荷增加造成的呼吸肌疲劳•对中枢疲劳和神经肌肉连接功能的传导疲劳也有作用临床应用•β2-RA不能控制的急性哮喘——氨茶碱iv•慢性哮喘预防发作——po•夜间哮喘发作者——缓释制剂•还可直肠给药•可缓解COPD及心源性哮喘的喘息症状•严重哮喘——减少GCS用量•茶碱的最适血药浓度为12～15mg/L，但一般认为维持血浆浓度5～10mg/L即可有抗炎和免疫调节作用。不良反应•1.胃肠反应：po恶心、呕吐、食欲减退•2.中枢兴奋：不安、失眠、易激动必要时用镇静药•3.急性中毒：iv过快或浓度过高，可引起心动过速、心律失常、BP骤降、意识障碍，甚至呼吸、心跳停止死亡•氨茶碱：慢性哮喘与吸入激素联合•双羟丙茶碱（喘定）：弱，不良反应轻•茶碱缓释片（舒弗美）：慢性哮喘、夜间哮喘0.1~0.2gbid或睡前•多索茶碱（安赛玛、郎铭）：扩支气管作用强，安全性高抗气道炎症作用，起效快30min、作用时间长12hpo0.2g~0.4gqd~bid或睡前；im0.1g/次；ivdrip0.3g/d•PDE-4抑制剂：罗氟司特•抑制胞内环腺苷酸降解减轻炎症•非直接扩支气管•能改善用沙美特罗或噻托溴铵治疗者的FEV1•对慢性支气管炎、中至极重度慢阻肺患者、有急性加重史患者，可使使需激素治疗的中重度急性加重发生率下降15%~20%•不与茶碱类合用•监测体重，低体重不用，抑郁症者慎用•副作用：消化道症状、睡眠障碍、头痛（早期）注意事项•茶碱的起始剂量不应超过400mg/d，iv氨茶碱充分稀释，缓慢注射•下列情况下应尽量避免使用茶碱：(1)有癫痫发作史；(2)有心律不齐史；(3)复发性左心衰竭；(4)肝脏疾病；(5)心血管状态不稳定；(6)败血症。•下列情况下茶碱剂量应减少：(1)使用西米替丁、环丙沙星、红霉素等；(2)甲状腺功能减低、肺心病、长期发热。•下列情况下茶碱剂量需要增加：(1)吸烟；(2)使用苯妥英钠、卡马西平、利福平。•使用茶碱时应教会患者如何观察和避免茶碱的副作用，如恶心、头痛、胃肠道反应和精神紧张等，并应监测茶碱的血清浓度。临床常用•β2受体激动剂•黄嘌呤类药物•抗胆碱能药物•哮喘的二线用药•吸入抗胆碱药物不易吸收入血，因而全身不良反应小。作用机制肺副交感神经通路中各胆碱能受体的主要作用如下：•M1受体在副交感神经节中促进胆碱能神经递质通过;•M2受体在节后神经通过负反馈作用抑制Ach进一步释放;•M3受体主要存在于气道平滑肌中与Ach结合引起气道收缩。作用机制阻断M1和M3受体竞争性拮抗Ach对M受体的作用抑制细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的转化cAMP的活性↑降低细胞内钙离子浓度松弛气道平滑肌,舒张支气管,抑制气道腺体的黏液分泌临床应用及作用机制1.支气管哮喘•哮喘是一种由Eos、肥大细胞以及淋巴细胞等多种炎细胞参与的非特异性气道炎症性疾病。•抗胆碱药物治疗哮喘的理论基础：机体对胆碱能神经的收缩作用反应增强,同时对β肾上腺素能神经的敏感性下降。慢性气道炎症能增强副交感神经反射引起的气道痉挛•抗胆碱药物更适用于有吸烟史的老年哮喘患者•二线药物,尤其适用于对β2-RA耐药的哮喘患者临床应用及作用机制2.慢性阻塞性肺疾病•COPD患者有气道高反应(AHR)和胆碱能神经张力异常↑及胆碱能神经反射↑的特征,其原因可能是胆碱能神经节内神经传递增强•Ach释放↑,气道对内源性Ach反应性↑,M2受体功能↓使其抑制性反馈调节功能障碍也是造成胆碱能功能亢进的原因。•迷走神经张力增高一方面导致支气管平滑肌收缩，另一方面引起气道黏膜下腺体高分泌。•Ach在气道重塑过程中发挥突出的作用。•异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵，且都以吸入为主。抗胆碱药物对COPD患者的疗效优于对哮喘患者的疗效。•异丙托溴铵（爱全乐、可必特)•目前临床上使用最广泛•吸入后5min左右起效,30～60min达峰值,持续4～6h，约10%进入肺内,半衰期为116h;大部分滞留于口腔及上呼吸道,以原型自消化道排出。•由于对M受体亚型无选择性,其与M2受体结合后可促使突触前Ach释放,因而会削弱拮抗M3受体的支气管舒张作用。•能明显改善COPD患者的肺功能、运动耐量、呼吸困难和睡眠。•目前推荐与β2-RA联合应用治疗重症哮喘。••噻托溴铵(思力华)•是一种新型、强力和长效的选择性吸入型•它不易被胃肠道吸收,全身副作用小。•能减少因M2胆碱能受体阻断而导致的支气管收缩、唾液分泌和瞳孔散大等不良反应。•适用于哮喘等气道痉挛及AIH患者的长期使用。注意事项•口干是最常见的不良反应，但通常无需停药。•矛盾性支气管痉挛比较严重的不良反应。若患者用药1h内出现喘息、胸闷或呼吸困难加重等吸入现象，药物治疗应中断。•对阿托品及其衍生物包括异丙托溴铵、噻托溴铵过敏者禁用。•慎用于闭角型青光眼患者,抗胆碱药物可引起眼痛、视物模糊、幻视以及结膜充血。•慎用于前列腺肥大患者,抗胆碱药物可引起尿潴留以及膀胱不适。•心律失常者慎用。•老年患者及肾功能、肝功能不全患者应使用推荐剂量。•吸入抗胆碱药物可能会引起支气管痉挛,所以不推荐用于急性支气管痉挛的最初治疗或急救治疗。1支气管扩张剂2抗炎平喘药平喘药抗炎平喘药1糖皮质激素类2抗过敏药3白三烯调节药糖皮质激素的抗炎机制机制一机制二机制三机制四抑制炎症细胞，特别是EOS的趋化和激活抑制CK的生成，干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯和前列腺素介质的合成和释放抑制CK合成，减轻微血管的渗漏，从而减轻气道水肿，使呼吸道通畅活化并提高气道平滑肌β受体的反应性静脉用GCS•氢化可的松琥珀酸钠•地塞米松•甲泼尼龙（甲基强的松龙、甲基泼尼松龙、甲强龙、美卓乐）口服GCS•泼尼松（强的松）吸入糖皮质激素ICS•倍氯米松（必可酮）•氟替卡松（辅舒酮）•布地奈德气雾剂（普米克、雷诺考特）•布地奈德都保吸入剂（普米克都保）•布地奈德雾化吸入剂（普米克令舒）常用的ICS药物二丙酸倍氯米松丙酸氟替卡松布地奈德局部抗炎作用较弱，治疗剂量较大，代谢物17-丙酸倍氯米松的作用较母体强，半衰期延长，周身不良反应较多见局部抗炎作用强，水溶性极低，粘液浓度不高，气道滞留时间较短，消除半衰期长，分布容积大，反复用药可导致组织内蓄积高浓度，对肾上腺皮质功能抑制作用较强局部抗炎作用与丙酸氟替卡松相近，具有在气道内形成脂肪酸酯的特点，有一定的水溶性，粘液浓度高，与粘膜组织结合多，肺内沉积率高，滞留时间长。BDPFPBUD常用的ICS药物新型ICS药物–糠酸莫米松(MF):其抗炎活性超过BUD。与氟替卡松大致相等或稍强。但也有文献报道MF400μg，2次/d治疗哮喘患儿29d就可造成HPA轴的抑制。–环索奈德:是所谓的“前体药”，其原型几乎没有药物活性，只有吸入到肺内代谢后才成为有活性的药物形式，克服了多数ICS吸入给药时的局部不良反应，代表了新型ICS的开发方向。抗炎平喘药1糖皮质激素类2抗过敏药3白三烯调节药色甘酸纳（咽泰）•1.抑制肥大细胞脱颗粒•2.抑制非特异性支气管痉挛