9-解热镇痛药

解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicantiflammatorydrugs）•一、概念•二、作用机理•三、药物的分类及代表性药物目的与要求•1．掌握解热镇痛抗炎药的共性，共同作用原理。2．掌握阿司匹林的药理作用与剂量关系、临床应用和不良反应。3．熟悉对乙酰氨基酚、吲哚美辛和布洛芬的作用、应用和不良反应。4．了解选择性COX-2抑制药的作用特点。重点、难点•重点：1.解热镇痛抗炎药的共性和共同作用原理。2.阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。难点：前列腺素合成酶的分类、分布和生理功能。发展历史水杨酸钠(sodiumsalicylate)是最早(1875年)用于治疗风湿和痛风的药物。法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用。1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。选择性COX-2抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。一、概念•解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。自1974年始国际上将这类药物归入非甾体抗炎药。（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，其临床地位较重要。二、作用机理体温调节中枢前列腺素PG中性粒细胞或其它细胞病原体毒素及其它内热原中枢神经系统发热产生和释放进入（可能是白介素1）热镇痛消炎药可以抑制中枢神经系统内PG合成酶，减少PG合成，而发挥解热镇痛消炎的作用。OHOCOOHOH前列腺素（prostaglandin，PGOHOCOOHOH前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGE2PGF2a1EffectsoftheMediatorsofAcuteInflammation.MediatorseffectsPGsleukotrieneshistamineserotoninbradykinin++++++/+++++++++++++COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠表COX-1和COX-2的特性2ComparisonofCharacteristicsofCOX-1andCOX-2.COX-1COX-2genetissuelocalizationstimulifunctioninhibitorschromosome9mosttissuesexceptrbcsbasalexpressionunderphysiologicconditionsprostaglandinproduction,renalbloodflow,plateletaggregation,gastriccyto-protection,vasculartone,andfetaldevelopmentpiroxicammeloxicamaspirinibuprofennimesulidechromosome1CNS,kidney,andareasofinflammationbasalexpressioninkidneyandbrain-mitogens,growthfactors,proinflammatorycytokines,andtissueinjuryovulation,parturition,renaldevelopment,saltandbloodpressureregulation,responsetotissueinjury,coloncancerpathogenesis,anddefenseagainstGIpathogensnimesulidemeloxicampiroxicamibuprofenaspirin战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发3637383935产热散热产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说下丘脑的体温调节中枢：1．解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）2．镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。3．抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。三、药物的分类及代表性药物•按化学结构的不同，可将解热镇痛消炎药分为四类：–水杨酸类–苯胺类–吡唑酮类–其它有机酸类水杨酸类—乙酰水杨酸（阿司匹林）•【体内过程】•【药理作用及应用】•【不良反应和注意事项】吸收（pH值）代谢（肝脏代谢水杨酸的能力有限）解热镇痛抗炎抗风湿作用预防心肌梗塞和脑血栓的形成（抑制血小板聚集）胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症CCOOHOCH3O苯胺类—非那西丁和对乙酰氨基苯酚•【体内过程】•【药理作用及应用】•【不良反应和注意事项】NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH非那西丁乙酰氨基苯酚（扑热息痛）口服易吸收，主要在肝脏代谢。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。吡唑酮类—保泰松•【体内过程】•【药理作用及应用】•【不良反应和注意事项】NCCNCH3(CH2)3COHO吸收快而完全；与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。肝脏代谢。抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。其它抗炎有机酸类—吲哚美辛（消炎痛）ONCH2COHCH3COClMeO•【体内过程】•【药理作用及应用】•【不良反应和注意事项】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。最强的一类PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应舒林酸SulindacSulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2为7h，其活性代谢物为18h。适应证与indomethacin相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。丙酸类衍生物（propionicacidderivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、非诺洛芬（fenopofen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此类药物的化学结构见图）。选择性COX-2抑制剂—塞来昔布，罗非昔布•特点：专一性高，胃肠反应小，抗炎作用强；适于长期骨和关节慢性炎症性疾病。美洛昔康MeloxicamMeloxicam效价强度高于indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸（diclofenac），对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。塞来昔布CelecoxibCelecoxib对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。尼美舒利NimesulideNimesulide具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小。常用于类风湿性关节炎、骨关节炎及呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔的炎症。偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂。KeyConcepts:lFeverandpainusuallyoccurininflammation.lAntipyreticandanalgesicdrugsrefertodrugsthathaveanalgesic,anti-inflammatoryandantipyreticeffects.Theyareusuallyusedtotreatthesymptomsandsignsofinflammation.lMostofthecurrentlyavailablenonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)inhibitbothcyclooxygenase-1(COX-1;constitutive)andCOX-2(inducedinsettingsofinflammation)activities,andtherebyinhibitthesynthesisofprostaglandinsandthromboxane.TheinhibitionofCOX-2isthoughttoconfer,atleastinpart,theantipyretic,analgesic,andanti-inflammatoryactionsofNSAIDs,butthesimultaneousinhibitionofCOX-1resultsinunwantedsideeffects,particularlythoseleadingtogastriculcers,whichresultfromdecreasedprostaglandinformation.lAcetaminophenisaveryweakanti-inflammatorydrugbutisaneffectiveantipyreticandanalgesicagent.ItlackscertainsideeffectsofNSAIDs,suchasgastriculcerationandblockadeofplateletaggregation.lAlsocoveredinthischapterareagentsusedinprophylaxisofacutegout(e.g.,colchicines)ortreatmentofchronicgout(allopurinol,uricosuricagents),adisordercausedbydepositionofcrystalsofsodiumurateinjointsandothersites.教材和参考书•教材：《实用药理基础》张虹主编，化学工业出版社。参考书：1．《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。2．《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4．《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题•1．试述阿司匹林的作用原理、药理作用、临床应用（包括剂量的不同）和不良反