9 抗癫痫药

1抗癫痫药朱心强浙江大学医学院毒理学与营养学系2癫痫（epilepsy）（一）概念：癫痫是一种由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发作、反复发作的特点。（二）分类1.按病因：原发性癫痫：主要由遗传因素所致，可为单基因或多基因的遗传；继发性癫痫：病因比较复杂，主要由各种原因的脑损伤所致3部分性发作、全面发作、不能分类的癫痫发作国际抗癫痫联盟（1981）癫痫发作分类及临床表现的特点1.部分性发作局部起始（1）单纯性：无意识障碍，可分运动、体感或特殊感觉、自主神经和精神症状（2）复杂性：有意识障碍（3）继发泛化：由部分起始扩展为全面性强直-阵挛发作（GTCS）2.全面发作双侧对称性发作，有意识障碍，包括失神、肌阵挛、强直、强直-阵挛、阵挛、失张力发作3.不能分类的癫痫发作2.按发作形式：4药物治疗（抗癫痫药物治疗(AEDs)）；手术治疗根据癫痫的发作类型选择的抗癫痫药物发作类型一线AEDs二线或辅助AEDs①单纯及复杂部分性发作、卡马西平、丙戊酸钠、氧异安定、氯硝西洋部分性发作继发性GTCS苯妥英钠、苯巴比妥②GTCS卡马西平、丙戊酸钠、乙酰唑胺、奥沙西洋、苯妥英钠、苯巴比妥氯硝西洋③特发性大发作合并失神首选丙戊酸钠，其次为发作苯妥英钠或苯巴比妥④继发性或性质不明的GTCS卡马西平、丙戊酸钠或苯巴比妥（三）治疗:5发作类型一线AEDs二线或辅助AEDs③失神发作丙戊酸钠、乙琥胺乙酰唑胺、氯硝西洋、三甲双酮④强制性发作卡马西平、丙戊酸钠奥沙西洋、氯硝西洋、丙戊酸钠苯妥英钠⑤失张力性和非奥沙西洋、氯硝西洋、乙酰唑胺、苯妥英钠、苯巴比妥典型失神发作丙戊酸钠卡马西平⑥肌阵挛性发作丙戊酸钠、乙琥胺乙酰唑胺、奥沙西洋、苯妥英钠氯硝西洋硝西泮⑦婴儿痉挛症促肾上腺皮质激素（ACTH）、强地松、氯硝西洋⑧有中央-颞部或卡马西平或丙戊酸钠枕部棘波的良性儿童期癫痫⑨Lennox-Gastaut首选丙戊酸钠，次选氯硝安定综合征6抗癫痫药物•巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸在C5位进行取代反应而得到的一组中枢抑制药物。•随剂量由大到小，可相继产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸抑制作用。•巴比妥类在临床上经常用于控制癫痫发作、全身麻醉及镇静催眠。•目前大剂量巴比妥类中毒患者的死亡率是6％。•死亡病历中，早期多死于呼吸、心脏停止、而晚期主要因急性肾功能衰竭、肺炎、肺水肿、脑水肿等并发症致死。一、巴比妥类7（一）毒性作用1.毒代动力学巴比妥类是神经肌肉组织可逆的抑制剂。r-氨基丁酸（GABA）介导的氯离子通道机制可能在其效应过程中发挥主要作用。•传统上分：长效、短效、超短效长效药物：经肝脏代谢缓慢，更多以未经代谢的原形从肾脏排泄。短效药物：脂溶性高，能迅速进入神经系统，与长效药物相比它们可以以更低的剂量、更快的速度导致中毒，而且与血浆蛋白高度结合，具有更大的PKa值分布容积，其最终的排泄更依赖于肝脏的代谢。82.毒性（1）中枢神经系统对巴比妥类特别敏感。中枢效应包括：麻醉、抗惊厥、抗焦虑及镇静催眠。网状激动系统和小脑最为敏感。另外：在催眠作用剂量的3倍时可抑制缺氧对呼吸的驱动作用。（2）心血管效应：外周容量血管舒张、心肌收缩力减弱，交感兴奋性减弱。引起中毒剂量：一般几倍于抑制呼吸剂量表现：出现低血压原因：a、液体绝对不足（摄入不足）b、静脉容量增加导致循环血量的相对不足（3）其他临床效应：低体温、皮肤损等9（二）.临床表现急性巴比妥中毒的典型特征：意识障碍、呼吸抑制、低血压、低体温（1）中枢神经系统表现：•轻至中度中毒表现：语言含糊、共济失调、嗜睡、眼球震颤、动作不协调、头痛、意识模糊•重度中毒表现：继呼吸、循环衰竭后出现进行性中枢抑制•主要体征：眼部检查：瞳孔初期收缩、后期扩大脑干反射和腱反射：减弱或消失Babinski症：阳性脑电图：可表现为等电势（见严重昏迷患者）10（2）心血管系统表现心输出量降低、动脉性低血压、循环时间延长、中心静脉压正常、外周动脉阻力正常或增加（3）低体温表现：常为30～36℃（4）其他:据报道6％病例出现大胞性皮肤损害，通常发生在身体支撑部位、指间、膝、踝处11（三）实验室检查（1）着重于排除其他导致意识障碍的原因，包括代谢性及毒物性因素（2）需要检测的的指标：血液检查：血电解质、阴离子间隙、血糖、血尿素氮、肌酐、动脉血气、氧饱和度、以及对可疑的药物进行定量分析尿液检查：定性检测巴比妥类尿检阳性者进一步用定量方法确认（3）特异的巴比妥类定量检测在临床上有一定价值.定量检测有助于确诊和排除12（四）鉴别诊断•考虑能引起意识抑制的疾病状态包括：颅内出血、脑水肿、中枢感染、低血糖、缺氧、电解质紊乱、肝肾功能衰竭、脓毒血症、低体温、甲状腺功能减退、血管炎等。•考虑能引起意识抑制的中毒性因素包括：中枢抑制剂（镇静催眠药物、抗忧郁药、抗胆碱能药、抗组胺药、乙醇、其他醇类、类阿片、可乐定、精神抑制药等）、细胞毒物（一氧化氮、氰化物、硫化氢等）、水杨酸盐、锂、降血糖药、窒息性气体等13（五）治疗预后不良的主要因素：长期缺氧、低血压治疗策略：支持疗法、清除残留药物、加强排泄1.支持疗法•伴有或不伴有呼吸抑制的昏迷优先考虑提供足够的氧气、改善通气和保护气道对昏迷患者必须监测动脉血气和氧饱和度•低血压监测血液动力学指标初期针对措施包括静脉输入晶体溶液、0.9％生理盐水或乳酸林格氏液，10～20mg/kg，适量给液后再考虑患者情况选择合适的血管升压药14•低体温中心体温不低于32℃：防止热量散失，可毯子包裹、静脉输入温热液体，湿化氧气加热吸入中心体温低于32℃：积极给予升高中心体温的措施，包括温溶液腹腔灌洗或体外复温技术•其他疱疹局部护理重点观察肺部情况，积极治疗肺部感染和脓毒血症152.清除残留药物•洗胃：除去大量残留药物•吸附：口服或鼻喂给予1mg/kg活性碳•导泻：给予山梨糖醇、硫酸镁3.加强排泄•口服活性炭能加强非肾脏途径清除血中苯巴比妥成人推荐剂量：每4-6h口服15-20g儿童推荐剂量：首次1g/kg，随后每4-6h0.25g/kg•碱化尿液：使尿液PH大于7.5～8.04.其他•血液透析：一般对重度苯巴比妥中毒•腹膜透析法：适合基层医疗单位处理重度中毒16（六）预后•中毒后遗症主要包括脑、肺、肾损伤•肺部感染、脑水肿、脑缺氧性损害、急性缺血性肾功能衰竭是导致死亡的危险因素•长期卧床的患者有发生肺栓塞、臂从损伤、急性肠缺血的危险严重病例及早识别、预测和预防潜在的并发症17二、丙戊酸盐•丙戊酸、丙戊酸钠、双丙戊酸钠结构相似，都是抗惊厥药•可与其他抗惊厥药一起混合使用，也可单独用来治疗普遍性张性-阵挛性症、失神和肌阵挛发作•美国口服形式有：胶囊（250mg丙戊酸）、糖浆（250mg丙戊酸/5ml）、“喷雾”胶囊（125双丙戊酸钠）、缓慢释放性药片（125mg、250mg或500mg双丙戊酸钠缓慢释放）•另外有静脉滴注丙戊酸钠18（一）毒性作用•1.毒代动力学•机制尚不清楚可能通过提高中枢神经系统中γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，然后抑制GABA的代谢酶或是阻碍GABA从突触间隙的突触后扩散也能延长失活的电压门控（依赖性）钠通道的恢复•口服丙戊酸后吸收十分迅速，摄入单剂量1～4h后，就能到达血浆峰值浓度•双丙戊酸钠在空肠里必须被游离成丙戊酸盐才能吸收，口服后需经过3～５ｈ才能达到峰值血浆浓度，如果过量吸收会延迟至17h•它的分布容积：0.13～0.23L/kg19•丙戊酸盐是强代谢物，有些代谢物仍有生物活性，并蓄积在血浆和CNS组织中•正常情况下，清除半衰期7～15h2.毒性•过量摄入丙戊酸盐时会导致GABA代谢延迟和减少，从而增加GABA的血浆水平。GABA的浓度升高会引起普遍性的CNS抑制•增加氨的浓度20（二）临床表现•急性摄入中毒剂量后会发生中毒效应•使用正确剂量时也会发生特异质反应丙戊酸中毒的临床症状类型症状中枢和周围神经系统CNS抑制、呼吸抑制、反射减退、昏迷、反常性癫痫胃肠道恶心、呕吐、腹泻罕见症状胰腺炎、高氨血症、肝转氨酶升高、高钠血症、高钾血症、高钙血症21（三）实验室检查•血清中丙戊酸浓度的升高有助于确诊•治疗剂量的血清浓度为50～100mg/L•若不能获得丙戊酸的浓度时，当患者表现出来的临床症状与丙戊酸中毒症状一致时，应该进行全血细胞计数检查，基本代谢情况检查（包括电解质、血中尿素的含量、肌酐的含量）、血糖水平的测定以及肝功能检查22（四）鉴别诊断•低氧症•颅内肿瘤•代谢紊乱：低血糖症、酮酸中毒、莱耶综合征•其他药物：鸦片、巴比妥酸盐、中枢α2受体阻断剂（可乐定）、乙醇、催眠、和镇静药物•癫痫发作后状态•颅内出血23（五）治疗1.急性中毒•首先考虑支持治疗，畅通气道、输氧、循环系统功能的评估、床旁血糖测定和静脉输液•随后考虑胃肠道清除鼻胃或口胃导管导入，给予活性炭1g/kg摄入后60min内可洗胃•胆汁中丙戊酸的浓度相当高，重复使用活性炭可以减少药物的肝肠循环，连续从鼻、胃导管以0.25～0.5g/（kg*h）导入活性炭•其他：血液透析和活性碳血液灌流的方法242、恰当剂量的慢性治疗•测量丙戊酸水平、并暂时停药或减量•密切关注血液和肝脏情况，给予支持治疗•患者摄入快速吸收的药剂后，注意是否有精神抑制症状，摄入后至少观察6h；接受持续释放或有肠衣包裹的药物，最少应监测12h，若不出现中毒症状可以出院（六）预后急性过量服用丙戊酸出现的毒性作用和死亡主要与低氧血症和代谢紊乱有关25三、苯妥英•苯妥英是一种乙内酰脲的变异体，苦味、无气味、呈白色粉末状很难溶于水•Blitz于1908年第一次人工合成苯妥英•是较常用的抗惊厥药物•可治疗强直性间断性抽搐和精神运动性癫痫；以及单一局部和局部复合癫痫，以及用于头部创伤后手术治疗前预防癫痫发生•苯妥英有咀嚼片剂和口服悬浮液•苯妥英钠盐有苯妥英钠速效剂、苯妥英钠扩展剂和苯妥英钠注射剂26（一）毒性作用1.毒代动力学（1）吸收•给予治疗剂量时，苯妥英吸收缓慢，主要在小肠吸收•单一剂量口服后生物利用度为57.7％～85.6％，但不同的口服药物形式会引起不同的生物利用度•口服苯妥英不理想推荐采用静脉滴注的方法•磷苯妥英可静脉滴注也可肌肉注射27（2）分布•苯妥英能快速分布组织中去，静脉滴注后，其分布半衰期为（0.63±0.14）h，成年人中表观分布容积为0.4～0.63L/kg，与血浆蛋白结合率为90％•磷苯妥英表观分布容积约为0.13L/kg，与蛋白的结合率接近95％28（3）代谢•苯妥英在肝脏代谢为不活泼的代谢物，主要是5-(p-羟基)-5-苯乙内酰脲，它与葡萄醛酸苷结合，由肾排出体外•在1d的吸收量中只有不到5％的药物未经代谢就排出体外•怀孕期间苯妥英的清除率会升高•Michaelis和Menten动力学能很好解释苯妥英的代谢。在较低浓度时，代谢是一阶动力学过程，有效半衰期为16～19h在较高浓度时，代谢是零阶动力学过程，有效半衰期不遵循固定公式，为7～60h292.毒性作用机制还未清楚•可能通过降低钠通道从失活状态下的恢复能力来抑制神经元的高频发送•可能抑制钙离子流动，改变钠离子和钾离子的运输，增加脑γ-氨基丁酸（GABA）的水平，增强GABA介导的突触后抑制•可能影响房室传导，降低窦房结的自主节律和心室的起搏，延长有效不应期，增加房室传导30（二）临床表现(1)急性中毒1）神经症状最常见的症状：眼震，通常出现在横向水平凝视时，严重中毒病例也可能同时出现水平和垂直眼震。其他眼部症状：复视和视力模糊其他神经症状：伴随头晕、眩晕、发音困难等症状的躯干和外周性共济失调，也可出现渐进性CNS抑制、波动性兴奋和嗜睡。严重病例出现昏迷。2）胃肠道症状恶心、呕吐313）心血管症状口服苯妥英很少引起心血管临床症状，但对心室和心房的传导有一定的影响，心血管症状不是很明显，一般不需要心脏检测静脉滴注苯妥英引起心血管毒性，但此毒性是继发于稀释的丙烯乙二醇（2）慢性中毒•苯妥英维持剂量增加会引起苯妥英慢性中毒，很多症状与急性中毒症状相似32（3