抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)化疗药物:抗微生物药:抗菌药、抗真菌药、抗病毒药抗寄生虫药抗肿瘤药机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系一、抗菌药物的基本概念抗菌药能抑制或杀灭细菌,用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素(antibiotics)是微生物的代谢产物,分子量较低,低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二类。抗菌谱(antibacterialspectrum)抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性(antibacterialactivity)药物抑制或杀灭细菌的能力。最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。抑菌药(bacteriostatic)仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。杀菌药(bactericide)不仅抑制细菌的生长,并能将其杀灭的药物。化疗指数(chemotherapeuticindex)是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数,一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)二、抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞浆膜通透性3.抑制蛋白质合成4.影响叶酸及核酸代谢三、细菌的耐药性耐药性(resistance,也称抗药性)分为:1.固有耐药性(intrinsicresistance)2.获得耐药性(acquiredresistance)-内酰胺类抗生素一、分类:青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类抗生素复方制剂二、抗菌作用机制PBPs分为二类:大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性,参与细胞细胞壁合成;小分子量具有羧肽酶活性,与细菌细胞分裂和维持形态有关。作用于青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs),抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解;同时借助细菌的自溶酶(autolysins)溶解而产生抗菌作用。细菌细胞壁的基础成分是粘肽,其合成在细菌的胞浆内完成,所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体,渗入到细胞壁中。G+菌细胞壁粘肽含量高,繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽,哺乳动物的细胞没有细胞壁。1.产生水解酶‐内酰胺酶使‐内酰胺环水解裂开,失去抗菌活性。2.与药物结合‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合,使药物停留在浆膜外间隙中,不能达到靶位-PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”(trappingmechanism)。3.改变PBPs结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。三、耐药机制4.改变菌膜通透性改变跨膜通道孔蛋白(porin)结构性质使结合力降低,减少porin的数量甚至使之消失。5.增加药物外排细菌的胞浆膜上存在主动外排系统,是一组跨膜蛋白,由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。6.缺乏自溶酶一、青霉素类‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。(一)、天然青霉素青霉菌培养液中提得:X、F、G、K青霉素G(penicillinG)〔性状〕干燥粉末,水溶液中极不稳定。剂量用U表示。〔体内过程〕不宜口服,im吸收快而完全。c.s.f中浓度低,炎症时可达有效浓度,几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。〔抗菌作用〕窄谱G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体。〔临床应用〕敏感菌感染的首选:1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎……;2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎……;3.草绿色链球菌引起的心内膜炎;4.脑膜炎;5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热;6.白喉、破伤风、气性坏疽……,需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素。〔不良反应〕1.过敏反应:皮肤过敏、血清病样反应较多见;过敏性休克:最严重,表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施:2.局部刺激症状:红肿、疼痛、硬结;3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐;高血钾症或高钠血症。4.赫氏反应(二)半合成青霉素1.耐酸青霉素-青霉素V2.耐酶青霉素-苯唑青霉素、萘夫西林、双氯西林等,可注射和口服。3.广谱青霉素-耐酸、可口服,不耐酶,对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。氨苄西林ampicillin,阿莫西林amoxicillin4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林carbenicillin不耐酸,注射。哌拉西林piperacillin二、头孢菌素类头孢菌素类(cephalosporins)是由头孢菌素C,水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环,与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。分类第一代抗菌谱对β-内酰胺酶稳定性肾毒性代表药窄,与PG相似G+2、3代G-差第二代比一代广G+=1代G-1代,2代部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效第三代更广G+1、2代G-1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效第四代G+作用增强G-3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效不稳定(但对金葡菌所产的酶稳定)较稳定高度稳定对多种β-内酰胺酶稳定有较一代轻基本无基本无头孢噻吩,头孢唑林头孢氨苄,头孢拉定头孢羟氨苄,头孢孟多头孢呋辛头孢西丁头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定头孢吡肟头孢匹罗头孢利定〔临床应用〕第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染;第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染,有效控制严重的铜绿假单胞菌感染;第四代用于对第三代耐药的细菌感染。〔不良反应〕٭常见者为过敏反应,偶见过敏性休克。过敏者约有5%~10%对头孢菌素有交叉过敏反应;٭静脉给药可发生静脉炎;٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性,这与近曲小管细胞损害有关;٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染;٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。三、其他β-内酰胺类抗生素(一)碳青霉烯类亚安培南(imipenem)特点:抗菌谱广,抗菌作用强,耐酶且稳定,缺点是被肾脱氢肽酶Ι(DHP-1)降解失活,口服无效。泰能(tienam)是亚安培南与脱氢肽酶抑制药西司他丁(cilastatin)等量配比的复方注射剂。美罗培南(meropenem)对肾脱氢肽酶稳定,CNS的不良反应和肾毒性轻。(二)头霉素类(cepharmycins)化学结构类似头孢菌素,在主核上加一甲氧基。抗菌谱广,对G+、G-菌作用较强,与第二代头孢相似,对厌氧菌效高,对‐内酰胺酶稳定,故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛,脑脊液中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。头孢西丁(cefoxitin),头孢美唑(cefmetazole)(三)氧头孢烯类(oxacephalosporins)化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌谱与抗菌强度上与第三代头孢相似,对‐内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高,痰中浓度高,血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见,偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef)(四)单环‐内酰胺类(monobactams)抗G+菌作用强,对G-菌和厌氧菌弱,有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛:肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高,前列腺、支气管分泌物中有一定含量,用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。氨曲南(aztreonam)卡芦莫南(carumonam)四、‐内酰胺酶抑制药及其复方制剂该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性,与‐内酰胺酶呈不可逆性结合,抑制其活性,从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。联合应用或组成复方制剂。克拉维酸(clavulanicacid,棒酸),舒巴坦(sulbactam),他唑巴坦(tazobactam)奥格门丁(阿莫西林+克拉维酸)大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素一、大环内酯类抗生素按化学结构分为:1.14元大环内酯类红霉素、罗红霉素……,2.15元大环内酯类阿奇霉素3.16元大环内酯类麦迪霉素,交沙霉素,螺旋霉素,罗他霉素……(一)抗菌作用及机制抗菌谱较窄:对G+菌和部分G-菌有抗菌作用;对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果;对产生‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药,高浓度时杀菌。作用机制:不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上,抑制细菌蛋白质合成。٠14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位;٠16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应;٠与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合,促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。对哺乳动物核糖体无影响。(二)耐药机制1.产生灭活酶2.靶位的结构改变3.摄入减少外排增多(三)药代动力学1.吸收不耐酸,用肠衣片或酯化物2.分布除脑脊液外各处均有3.代谢4.排泄红霉素(erythromycin)〔临床应用〕主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素,且易产生耐药性,但停药数月后,又可恢复其敏感性。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。〔体内过程〕可被胃酸迅速破坏,主要在小肠上部吸收,多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍,能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏,炎症可促进组织渗透。〔不良反应〕胃肠道反应,静注可发生静脉炎。少数有肝损害,停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。〔常用制剂〕乳糖酸红霉素静脉滴注用,5%葡萄糖溶液稀释,勿用盐溶液稀释。依托红霉素也称无味红霉素,耐酸,口服吸收好,对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素无味,耐酸,能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬质酸红霉素耐酸,口服后释放出红霉素发挥作用。克拉霉素clarithromycin特点:抗菌活性强于红霉素,对酸稳定,口服吸收完全且迅速,不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度;不良反应轻于红霉素。首过效应明显,生物利用度低。阿奇霉素azithromycin特点:٠抗菌谱红霉素,增加了对G-菌的作用,且强于红霉素;٠对某些细菌有快速杀灭作用;٠口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10~100倍;٠半衰期是大环内酯类中最长者,每天用药1次即可;٠不良反应轻。二、林可霉素类抗生素林可霉素lincomycin克林霉素clindamycin抗菌谱与红霉素相似,克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4~8倍。特点:对各类厌氧菌有强大的抗菌作用,对G+需氧菌作用强,对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。〔耐药性〕二药间有交叉耐药性,与大环内酯类也存在交叉耐药性,且机制相同。〔体内过程〕克林霉素较林可霉素口服吸收完全,生物利用度高,不受食物影响。分布的全身组织和体液,骨组织浓度更高,能通过胎盘和乳汁,炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度。克林霉素在肠道中的作用可持续5天〔临床应用〕◆厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染;◆需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、◆胆道感染、败血症、心内膜炎等。◆金葡菌引起的骨髓炎为首选药。〔不良反应〕胃肠道反应,二重感染,轻度皮疹、药热瘙痒,一过性中性粒细胞和血小板减少。偶见黄疸和肝损伤。三、多肽类抗生素(一)万古霉素类万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素(norvancomycin)替考拉宁(teicoplanin)〔药理作用及机制〕杀灭G+菌作用强大,尤其对耐药的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有效。作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合,阻碍细
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