非甾体抗炎药研究进展

非甾体抗炎药研究进展nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAIDs引言NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用环氧化酶生理病理作用研究的新进展临床试验总结常用NSAIDs的评价NSAIDs的药理作用解热镇痛抗炎NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病癌性疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛运动性损伤术后疼痛发热NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等1860合成水杨酸1899阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美幸1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性COX-2抑制剂NSAIDs的副作用上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害过敏性反应神经系统损害其它NSAIDs作用机理的研究还氧化酶理论的提出1971年，JonVane环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论还氧化酶同功酶的发现20世纪90年代初Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991Kujubuetal.,JBiolChem1991O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX-1生理性酶看家酶COX-2病理性酶诱导酶COX理论的新认识20世纪90年代末本世纪初不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位－巨噬细胞－滑膜细胞－内皮细胞－软骨细胞－肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原COX-1COX-2COX同功酶理论的临床价值解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往NSAIDs根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为：COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布类药物的诞生COX同功酶的新认识COX-1参与炎症COX－1和COX－2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）COX同功酶的新认识COX-2具有生理作用COX-2具有促进组织修复作用鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2ｍRNA特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合人与动物肾生来表达COX-1和-２新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2并参与肾发育COX－2表达增加梗塞心肌的内皮和肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞内皮细胞中防护血管损伤保护心肌敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化特发肺纤维化患者不表达COX－2（致纤维化）CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-13病理的炎症疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化COX－2COX－1更新的COX概念胃粘膜损伤愈合肾功能的修复COX-1COX-2发炎疼痛发热胃粘膜保护肾功能血小板功能调节血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2发炎?T细胞发育骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念新型NSAIDs临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDsRA临床改善率(双盲)**(%)**ACR20%∆与celebrex100mg2/日，p0.05*与安比，p0.0542*∆35*2/日500mg萘普生36*38*2/日400mgcelebrex38*∆44*2/日200mgcelebrex3041*2/日100mgcelebrex2429安慰剂研究７研究６RA患者(12周)内窥镜胃肠道溃疡发生率(％)celecoxib100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰剂4.0RA治疗对比(9个月)％二组疗效相当NEnglJMed2000,343:15200.40.5死亡0.10.4心梗1.40.6PUB(每100个病人年)4.52.1胃肠道副作用(每100个病人年)5.96.6其他6.56.3无效16.116.4因副作用28.529.3撤药率(n=4029,1g/d)(n=4047,50mg/d)萘普生RofecoxibOA(骨关节炎)患者5mm溃疡发生率(％)12周24周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.511.6布洛芬20.630.2安慰剂8.2/1200mg/d784例OA副反应(％)0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac(mg/d)0.40.4心梗0.00.8上腹不适0.80.4纳差0.80.4恶心因副作用停药18.414.4化验异常1.93.9水肿5.15.4烧心12.16.9腹泻7.46.2恶心最常见的胃肠道症状7.48.9副鼻窦炎25.723.9上呼吸道感染最常见的30.430.9与药物相关的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)Celecoxib和栓塞Celecoxib减少PGI2有致栓塞倾向RP：雷诺现象SLE：系统性红斑狼疮SD:硬皮病+(肺栓)呼吸困难右右左趾溃疡右右左足紫凉痛表现2-5个月2天7天1天病前疗程400200-400200400剂量mg/dSLESDSLERP关节炎原疾病4321例ArthRheum2000,43:1891PltaTXA2PGIb2Plt聚集收缩血管抑制Plt聚集扩张血管SCOX-2I栓塞a激活的b血管内皮细胞合成SCOX-2I致栓倾向FDA现正调查与SCOX－2I相关的心梗脑血管事件肺栓塞深静脉血栓COX-2与SCOX-2ICOX－2亦催化生理性PG形成随着对COX－2正常生理功能了解越多SCOX－2I的临床意义可能会改变临床评价SCOX－2I与NSAID的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异SCOX－2I的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状有栓塞危险者用SCOX－2I时，应给预防性阿司匹林不宜用NSAID的肾病者，不应作为SCOX－2I的治疗对象ArthRheum2000.43:4-13对COX抑制剂的临床评价COX－1特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多小剂量阿司匹林COX非特异性疗效好，胃肠道副作用多，短程，适当人群如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等COX－2倾向性疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等COX－2特异性疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等保护胃肾缺无胃肾病变参炎COX-1致炎缺有胃肠肾心卵巢异常COX-2PCOX-2ISCOX-2I疗效好副作用少疗效一般除比对照溃疡少总副作用未减临床