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第二十二章镇静催眠药Sedative-hypnotics•镇静药(sedatives):–能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物•催眠药(hypnotics):–促进和维持近似生理睡眠的药物一般作用规律•对中枢神经系统有“普遍抑制”•随着剂量的增加,逐渐出现:–镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹–严重者可致死1.苯二氮卓类Benzodiazepines地西泮2.巴比妥类Barbiturates苯巴比妥3.其他Miscellaneous水合氯醛褪黑素镇静催眠药分类•CNSeffectsComaBarbituratesAnesthesiaBenzodiazepinesHypnosisSedationDoseDose-responsecurves第一节苯二氮卓类•Benzodiazepine(BDZ)•分类–长效类地西泮–中效类氯氮卓–短效类三唑仑药动学•口服吸收迅速完全,三唑仑最快•肌注吸收缓慢且不规则•脂溶性高,极易透过生物屏障•血浆蛋白结合率高•主要由肝药酶转化,但代谢物往往仍有活性•肝功,老年,酒等使半衰期延长•药理作用及临床应用:•1.抗焦虑作用•2.镇静催眠作用•3.抗惊厥抗癫痫作用•4.中枢肌松作用1.抗焦虑•有特效,对各种原因均有效•小剂量即可显著改善紧张、忧虑、激动、失眠等症状•持续性——长效•间断性——中短效临床用于各种焦虑症冲突惩罚实验2.镇静催眠作用正常生理性睡眠:非快动眼睡眠(NREMS)快动眼睡眠(REMS)3期1期2期4期慢波睡眠(SWS)BDZ2468时间h慢波睡眠SWSNREMS1.2期3.4期快动眼睡眠REMS瞌睡期浅睡期3期:深睡期夜惊夜游症4期:沉睡期nightterrorssomnambulism清醒异相睡眠正相睡眠多梦低幅快波高幅慢波低幅快波BDZ巴比妥类–取消SWS,对REMS影响小–缩短睡眠诱导时间,延长持续时间,减少觉醒次数–相对于巴比妥类药物优点•治疗指数高,安全范围大•减少夜惊夜游,停药后反跳轻•嗜睡、运动失调等一般副作用较轻•对肝药酶几无诱导作用•依赖性、戒断症状轻取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药麻醉前给药•安全范围大,镇静快而确实,可产生暂时记忆缺失,可用于:•手术前、麻醉前•心脏电击复律及内窥镜检查时–缓和对手术的恐惧情绪–减少麻醉药物的用量–对术中的不良刺激不复记忆3.抗惊厥、癫痫–辅助治疗破伤风、子痫、惊厥、燥狂症–地西泮iv是临床治疗癫痫持续状态的首选药4.中枢性肌肉松弛–治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的肌肉强直、痉挛等作用机制GABA+GABAARCl-通道开放Cl-进入细胞内细胞膜超极化神经抑制作用5个结合位点:GABABDZ巴比妥类印防己毒素神经甾体类作用机制(续)•BDZ与BDZ受体(在GABAA受体上)结合•结合后促进GABA与GABAA受体结合•若无GABA时,BDZ不能直接开放Cl-通道•增加Cl-通道开放频率,Cl-内流增加,细胞抑制加强.•作用机制:•1.抗焦虑作用:•海马,杏仁核•2.镇静催眠作用:•脑干部位的核内•不良反应:•1.头昏,嗜睡,乏力,共济失调等。安全范围大,中枢抑制药,吗啡,乙醇加强毒性•2.IV快可呼吸循环抑制•3.急性中毒:昏迷•4.久用有依赖性及成瘾巴比妥类•5.致畸•拮抗药氟马西尼flumazenil不良反应•毒性小,安全范围大•嗜睡、头昏、乏力及记忆力下降•共济失调,影响精细运动•静脉注射速度过快可引起呼吸和循环抑制,甚至呼吸心跳停止•长期应用可发生耐受性和成瘾性,停用可出现戒断症状•与其他中枢抑制药合用时中枢抑制作用增强,加重嗜睡、呼吸抑制、昏迷•产妇、哺乳期妇女、青光眼、重症肌无力、严重心肝肾功能不全者禁用•老年、危险和精细操作者慎用第二节巴比妥类Barbiturates•药物及体内过程:•药动学–脂溶性高,易透过屏障–苯巴比妥是典型的肝药酶诱导剂–碱化尿液时,苯巴比妥解离增多,肾小管再吸收减少,排出增加–可用碳酸氢钠碱化尿液促其排出•药理作用:•中枢抑制:苯巴比妥•镇静,15-30mg•催眠,60-100mg•抗惊厥,0.1-0.2g•麻醉死亡药理作用和临床应用•镇静催眠–引起非生理性睡眠,缩短REMS和SWS–久用突然停药后,REMS时相“反跳性”延长焦虑,失眠,多梦–“反跳”是依赖性原因之一•镇静催眠(续)•缺点:–诱导肝药酶活性–易产生依赖性、戒断症状重–不良反应多,易致中毒•抗惊厥、癫痫–小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、中枢兴奋药中毒–癫痫大发作和持续状态•麻醉及麻醉前给药•增强中枢抑制药的作用作用机制•与GABAA受体结合模拟GABA作用延长Cl-通道开放时间细胞膜超极化不良反应1.后遗作用(宿醉hangover)–催眠剂量的巴比妥类在次晨仍可出现头晕、困倦、精神不振和定向障碍等–药物消除缓慢,作用延迟至次日–危险、精细行业人员应警惕2.耐受性–短期内反复使用可出现–药效降低,需增大剂量才能维持原先的预期作用–原因:•神经组织产生适应性•巴比妥诱导肝药酶加速自身代谢3.依赖性–精神依赖和躯体依赖–停药出现“戒断症状”:兴奋、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛及惊厥–严格控制,防止滥用4.对呼吸系统的影响–呼吸功能不全者敏感–大剂量或快速注射抑制呼吸中枢5.停药反跳REM及Stage4缩短,6.其它过敏反应肝功能损伤安全范围小,治疗指数低–口服大剂量或iv过快可致急性中毒•急性中毒–深度昏迷,呼吸衰竭,血压下降,体温降低,休克及肾衰等–直接死因往往为呼吸抑制–治疗:•消除毒物,加速排泄(碱化尿液)•维持呼吸循环功能•中枢兴奋措施•禁用及慎用–严重肝肾功能不全–呼吸功能不全–过敏、未控制的糖尿病–分娩、哺乳期–甲低、发热、贫血、休克–老年精神病人第三节其它镇静催眠药•水合氯醛chloralhydrate•甲丙氨脂(眠尔通)•格鲁米特(导眠宁)•褪黑素(melatonin)–松果体分泌的激素–调节生物节律复习及思考题•苯二氮卓类药物的药理学作用及临床应用•现今苯二氮卓类药物为何代替苯巴比妥类,成为最常用的催眠药分类:1.主要兴奋大脑皮层的药物2.主要兴奋延脑呼吸中枢的药物3.大脑功能恢复药物中枢兴奋药Centralstimulants主要兴奋大脑皮层的药物•咖啡因caffeine•哌甲酯Methylphenidate大脑功能恢复药物•甲氯芬酯Meclofenoxate1.中枢作用小剂量:50mg-200mg皮层兴奋中剂量:250mg延脑呼吸、血管中枢兴奋大剂量:500mg脊髓兴奋、惊厥2.其他:•舒张支气管、利尿、刺激胃酸分泌咖啡因Caffeine作用机制:竞争拮抗腺苷受体临床应用1)中枢抑制状态2)偏头痛:复方•哌甲酯Methylphenidate•利他林(ritalin)•儿童多动症hyperkineticsyndromes(MBD,minimalbraindysfunction)•甲氯芬酯Meclofenoxate•吡拉西坦Piracetam•尼可刹米nikethamide•二甲弗林dimefline•山梗菜碱lobeline主要兴奋延脑呼吸中枢的药物药物效能机制安全范围临床应用尼可刹米中直接+间接中各种原因的中枢性呼吸衰竭二甲弗林高直接小山梗菜碱低间接大小儿、新生儿窒息呼吸兴奋药的比较注意事项1.选用安全性大的药2.注意剂量3.反复用4.合并用:交替用Lobeline+DimeflineLobeline+Dimefline+Ritaline
本文标题:第二十二章镇静催眠药
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