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第十四章适应性免疫应答掌握T细胞介导的特异性免疫应答，抗体介导的特异性免疫应答，固有免疫应答与适应性免疫应答的关系；了解T细胞活化信号的转导及基因表达，免疫力维持的机制。获得性免疫应答：当机体受到抗原刺激后，机体中与抗原相应的淋巴细胞活化，如B淋巴细胞、T淋巴细胞等，从而导致一系列的免疫应答反应。这类免疫应答因为抗原提呈细胞对抗原进行限制性加工处理及特异性提呈以使相应的B细胞和T细胞克隆产生特异性识别，所以称为特异性免疫应答。因为具有针对不同抗原的侵入能做出相应的应答这一特征，所以又称适应性免疫应答。T细胞介导的细胞免疫应答抗体介导的体液免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答是指从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。第一节T细胞介导的细胞免疫应答T细胞对抗原的识别；T细胞的活化、增殖、分化；发挥细胞免疫效应。抗原识别：初始T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-抗原肽复合物特异性结合。识别特点：TCR对抗原的识别具有特异性和MHC限制性。一、T细胞对抗原的识别CD4+T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物CD8+T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物包括接受信号刺激、信号转导、细胞内酶的活化，基因转录表达等在内的连续的复杂过程。二、T细胞的活化1.T细胞活化的双信号刺激信号第一信号第二信号T细胞TCR和CD4/CD8CD28APCMHC-抗原肽复合物B7(B7.1、B7.2)（一）T细胞活化的信号刺激2.T细胞活化中粘附分子、细胞因子的辅助作用T细胞APC（1）LFA-1ICAM-1CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN（2）CD40L(活化)CD40(活化)4-1BB(CD137)4-1BBL辅助作用（1）使T细胞与APC之间的结合更稳定，维持结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）维持或修饰协同刺激信号，传送活化信号给T细胞，活化的APC表达B7分子增加,进一步刺激T细胞克隆增殖。IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化是必需的作用：促进T细胞增殖，分化；机制：T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R自分泌或旁分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞大量扩增；IL-2减少，T细胞不能增殖；静止的T细胞表达的IL-2受体少，且亲和力低。3.T细胞活化中IL-2的作用（二）T细胞活化的信号转导及基因表达三、T细胞介导的特异性免疫效应介导特异性免疫效应的T细胞Th1细胞CTL细胞（一）CD4+Th1细胞介导的特异性免疫效应主要免疫效应活化巨噬细胞更有效地破坏细胞内寄生微生物，介导迟发型超敏反应。通过诱导活化B细胞产生调理性抗体，通过调理作用杀伤靶细胞，如肿瘤细胞等。CD4+Th1细胞通过分泌的细胞因子和表达膜表面分子的作用来发挥效应功能，在宿主抗胞内病原体（主要为胞内寄生菌）的感染中起重要作用。1）CD4+Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子IFN-γ对巨噬细胞的作用；2）CD4+Th1细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40分子结合。巨噬细胞活化的两个信号1.诱导巨噬细胞活化,介导迟发型超敏反应Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生。2）分泌TNF-和TNF-：改变血管通透性，增加血浆渗出，并促进血管内皮细胞黏附分子的表达，分泌巨噬细胞趋化蛋白-1，吸引聚集吞噬细胞到达炎症部位。2.辅助CTL活化增殖CD8+T细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分泌的IL-2的刺激，没有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆扩增是不可能的，IL-2可提高CD8+CTL的杀伤活性。3.辅助B细胞产生调理抗体CD4+Th1细胞通过分泌IFN-γ和IL-2，可辅助B细胞产生调理抗体，一般为IgG1和IgG3亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细胞结合成免疫复合物，再通过与表达CR或FcγR的吞噬细胞和NK细胞结合，促进对靶抗原的破坏、清除。(二)CTL介导的特异性免疫效应CD8+CTL介导的细胞免疫主要杀伤效应是对表达MHCI类分子并携带相应的特异性抗原的靶细胞，如病毒感染的靶细胞、肿瘤细胞等。特异性细胞毒效应分泌细胞因子效应穿孔素依赖性机制——破坏细胞膜穿孔素非依赖性机制——诱导细胞凋亡(颗粒酶；FasL）识别：CD8+CTL特异性识别靶细胞的MHCⅠ-抗原肽复合物致死性攻击：CD8+CTL与靶细胞特异性结合，产生极化后发动致死性攻击：1.特异性细胞毒效应CD8＋CTL杀伤靶细胞机制2.分泌细胞因子的效应1.IFN-（1）直接抑制病毒复制；（2）诱导MHCI类分子表达；（3）活化巨噬细胞等。2.TNF-（1）协同IFN-活化巨噬细胞；（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。第二节抗体介导的体液免疫应答B细胞特征性的表面标志为膜免疫球蛋白即BCR，作为特异性抗原受体，可识别不同的抗原分子。抗原诱导相应B细胞增殖活化、转变成浆细胞，进而产生针对抗原的特异性抗体，通过抗体清除抗原异物。由于抗体分布于体液中，因此将B细胞介导的免疫应答称为体液免疫应答。B细胞识别抗原不受MHC的限制；B细胞介导的体液免疫应答可被TI-Ag和TD-Ag诱导。一、B细胞对抗原的识别和提呈TI-1：如细菌脂多糖(LPS)，B细胞通过丝裂原受体识别TI-1Ag，激活大多数B细胞，是B细胞多克隆激活剂，与BCR的特异性识别无关。TI-2：如肺炎球菌多糖，具有多个重复出现的抗原决定簇呈线形排列，在体内不易降解；B细胞通过BCR识别TI-2Ag，抗原受体的交联使B细胞活化。TI抗原激发B细胞产生IgM抗体，由于缺乏CD40的激活而无Ig类型转换，不产生免疫记忆。(一)对TI-Ag的识别TI-2抗原诱导B细胞的激活TI-1抗原诱导B细胞的激活(二)对TD-Ag的识别与提呈TD-Ag多为蛋白质抗原（如病原微生物、血细胞和血清蛋白等），既能被Th细胞识别，又能被B细胞识别；B细胞通过BCR识别TD-Ag，并需Th细胞的辅助才能受到刺激活化，产生特异性抗体，TD-Ag刺激B细胞产生IgG等类型的抗体，并产生免疫记忆，对TD-Ag的提呈：遵循外源性抗原处理与提呈的机制。特点TI抗原TD抗原抗原APC提呈T细胞辅助活化B细胞亚群多糖不需要不需要B1蛋白质需要需要B2诱导Ig的类型IgM各类Ig免疫记忆性无有TI抗原和TD抗原的区别B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起的活化信号：二、Ｂ细胞激活抗原信号(第一信号)：抗原与BCR结合；Th细胞信号(第二信号)：CD40与CD40L结合；抗原和Th信号的协同作用B细胞分裂、增殖B细胞发生免疫球蛋白基因超突变、同种型转换和亲和力成熟浆细胞。（一）细胞的协同作用1.APC与Th细胞相互作用L初次应答:由其他APC活化的Th细胞与B细胞通过黏附分子相互作用激活B细胞。再次应答:已扩增的记忆B细胞作为抗原提呈细胞与T细胞相互作用，通过黏附分子及抗原提呈作用彼此接触，相互诱导活化。Th活化信号B细胞活化信号第一信号TCR－Ag－MHCBCR－Ag第二信号CD28/B7CD40/CD40LTh细胞及B细胞活化信号2.B细胞与Th细胞相互作用3.Th细胞分泌细胞因子的作用细胞因子功能IL-2促进T和B细胞增殖IFN-γ刺激B细胞产生IgG2IL-41.B细胞的激活和分化因子，导致IgG1和IgE产生2.T细胞生长因子，促进Th2分化，增强抗体应答IL-5诱导B细胞生长和分化IL-6B细胞的分化因子IL-101.抑制Th1细胞因子产生2.促进Th2细胞因子产生和B细胞激活IL-13促进Th1产生、活化巨噬细胞和NK细胞主要细胞因子的作用三、抗体的产生及其介导的免疫效应免疫效应：淋巴细胞增殖、活化及分化后产生效应物质，由效应物质完成排除异己抗原的过程B细胞介导的体液免疫应答的效应物质是抗体，通过抗体和抗原结合，进而清除抗原异物。抗体的免疫效应表现在对机体的防御功能；引起组织细胞的病理性损伤。1.初次应答(primaryresponse)2.再次应答(secondaryresponse)（一）抗体产生的一般规律1.初次应答(primaryresponse)抗原初次进入机体所产生的应答。特点：（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)（2）抗体的种类以IgM为主（3）抗体亲和力低（4）维持时间短（5）抗体效价低2.再次应答(secondaryresponse)相同抗原再次进入机体所产生的应答。特点：（1）潜伏期短（约2～3天）（2）抗体的种类以IgG为主（3）抗体亲和力比初次应答明显增强（4）维持时间长（5）抗体效价高中和作用激活补体免疫调理ADCC分泌型抗体的作用超敏反应（二）抗体的免疫效应●B细胞免疫记忆:B细胞再次遇到相同抗原时，快速产生高效价、高亲和力抗体的现象。●B细胞活化，一部分在T细胞区分化成短寿命的浆细胞，无记忆；另一部分移入B细胞区形成生发中心，产生长寿浆细胞和记忆细胞。四、B细胞的免疫记忆B细胞记忆的诱导记忆B细胞库的维持记忆B细胞对抗原再次应答B细胞记忆产生的过程:Ag成熟B细胞增殖分裂(生发中心GC)“明区”，“暗区”(中心母细胞--centroblast)BCR改变与FDC(滤泡性树突状细胞)上的抗原结合：BCR(低亲和力)B细胞阴性选择，发生凋亡BCR(高亲和力)B细胞阳性选择，发育成浆细胞或者记忆细胞；或者再进入下一个克隆扩增-体细胞超突变、受体编辑-亲和力选择的循环中，这种循环称作GC循环。（一）B细胞记忆的诱导脾脏生发中心的形成和GC循环（二）记忆B细胞库的维持B细胞记忆的维持机制与病原微生物反复暴露、长期慢性炎症、与自身或环境中存在的抗原发生交叉反应及独特型网络有关；维持B细胞记忆的机制特点：反复刺激B细胞增殖分化产生分泌抗体的浆细胞，即通过记忆B细胞不断更新维持记忆功能；记忆B细胞库类型：不能分泌抗体的长寿记忆B细胞；能分泌抗体的长寿浆细胞。抗原再次暴露抗原特异性记忆B细胞快速大量扩增(三)记忆B细胞对抗原的再次应答浆细胞(产生抗体)记忆B细胞(进入记忆细胞库)固有免疫启动适应性免疫应答固有免疫影响适应性免疫应答的强度、类型和免疫记忆的形成与维持适应性免疫应答效应的发挥必须有固有免疫细胞的协助和参与五、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系固有免疫细胞对初始T细胞具有很强的抗原提呈能力被单核-巨噬细胞降解的产物可直接激活B细胞，启动体液免疫应答（一）固有免疫启动适应性免疫应答通过分泌不同的细胞因子调节免疫应答的类型和强度；增强B、T细胞对抗原的初次应答强度；DC、补体受体、Fcγ受体在诱导及维持免疫记忆中发挥重要的作用。（二）固有免疫调节适应性免疫应答的类型和强度效应Th1细胞通过分泌多数细胞因子，活化吞噬细胞和NK细胞，提高其吞噬能力或杀伤活性，清除侵入机体的病原生物。抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和NK细胞以及补体的参与下，通过调理吞噬或ADCC等机制，才能有效杀伤和清除病原生物等异物。（三）固有免疫参与适应性免疫应答的效应固有免疫应答可启动并决定适应性免疫应答的类型；适应性免疫应答效应的发挥也必须在固有免疫细胞或固有免疫分子参与下才得以实现。瞬时固有免疫应答早期固有免疫应答适应性免疫应答诱导（四）免疫应答的作用时相固有免疫适应性免疫细胞免疫应答体液免疫应答发生时间：感染后0～4小时之内；参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞、细胞因子和补体等。瞬时固有免疫应答早期固有免疫应答发生时间：发生于感染后4～96小时之间；参与成分：包括吞噬细胞、B1细胞、γδT细胞、NKT细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。适应性免疫应答诱导发生时间：发生于感染96小时之后；参与成分：DC和活化的巨噬细胞。1.中和作用：IgG结合外毒素：中和毒性结合病毒：阻止病毒吸附进入宿主细胞2.激活补体：Ag-Ab(IgG,IgM)复合物激活补