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6主要组织相容性抗原及其基因复合体MajorHistocompatibilityAntigensandTheirGeneComplex掌握MHC的概念；掌握HLA复合体I、II类基因位点;掌握HLA抗原的组织分布;掌握HLA-I、II类分子的结构；熟悉MHC分子的功能；了解HLA的医学意义（HLA与疾病的相关性、HLA与排斥反应、HLA与法医）。组织相容性（移植）抗原[Histocompatibility(transplantation)antigens]:两个遗传不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。主要组织相容性抗原（Majorhistocompatibility(MHC)antigens）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原，在排斥反应中是最重要的。一、定义（DEFINITIONS）:主要组织相容性复合体（MHCcomplex）：单一染色体上编码MHC抗原的一组基因（GroupofgenesonasinglechromosomeencodingtheMHCantigens）。人白细胞抗原HLA(humanleukocyteantigens)：人的MHC抗原（MHCantigensofman）首先上在白细胞表面检测到(firstdetectedonleukocytes)。H-2抗原（H-2antigens）：小鼠的MHC抗原（MHCantigensofmouse）。1.在移植研究中，认为MHC基因产物对移植排斥反应责任重大。**异种移植：不同种属之间的移植。二、历史History同种移植：同一种属不同个体之间的移植。同系移植：同一种属的不同个体具有相同的遗传型（单卵双生、同系繁殖的动物）。Typesofgraft2.在研究抗原免疫反应时，发现MHC基因可控制免疫反应，称为免疫反应基因(Ir)。FigureA.参与细胞毒T细胞与靶细胞相互作用的分子a:由于MHC分子不是可溶性的，而是表达在膜表面，T细胞必须和表达MHC分子的细胞结合。b.成熟的T细胞对外源性抗原反应，而对自身蛋白无反应。抗原识别的机制是基于MHC分子参与的选择过程，这主要发生在胸腺。这是免疫反应控制的另一个机制。FigureB参与T细胞和抗原呈递细胞相互作用的分子。3.已经确定抗原特异性T细胞识别与MHC基因产物非共价结合的蛋白质抗原的片段。StructureofacrystalstructureofacomplexofahumanTcellreceptor,influenza（流感病毒）HaAntigenPeptideandanMHCClassIIMolecule.ThealphaandbetachainsoftheMHCIImoleculesareindarkandlightblue.TheTcellreceptorisinyellowandgreen.Theinfluenzapeptideisingray.a.HelperT细胞识别和MHC-II基因产物结合的肽。StructureofA6-TcellreceptorboundtoMHCclassImoleculecomplexedwithanalteredHtlv-1TaxPeptideY8a.TheHIVpeptideisshowningray.MHCclassImoleculeisindarkblue,theassociatedbeta2microglobulininlightblue.Tcellreceptorisingreenb.CytolyticTcells识别与MHC-I基因产物结合的肽。COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a3NH2COOHCOOHb2MMHC分子胞外区的三维结构MHC-I分子MHC-II分子4.MHC-I和MHC-II分子完整的三维结构已经X线晶体衍射技术确定。三、MHC分子的基本结构与组织分布MHC分子的基本结构MHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽结合单位Ig样单位跨膜单位MHC分子的基本结构α链均为跨膜蛋白，MHC-I的β链是可溶性的β2m，II类分子的β链为跨膜蛋白。I和II类MHC分子均由一条α和一条β链非共价结合而成。从功能上可以将MHC分子分为（1）抗原肽结合单位，（2）Ig样单位和跨膜单位和（3）胞内区。1、MHC-I类分子：a链：MHC-I类基因编码，43kDab链：b2m，非MHC-I类基因编码,12kDa3.跨膜区：将MHC-I类分子固定于细胞膜上4.胞浆区：与细胞内外信息传递有关。1.肽结合区：a1+a2与抗原肽结合的部位，多态性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力）2.免疫球蛋白样区：a3+b2m,与免疫球蛋白的恒定区有同源性.a3：MHC-I类分子与CD8类分子结合的部位b2m：维持的天然构型及其分子表达Figure2MHC-1分子a链不同部位氨基酸的大部分差异（variability）主要见于a1和a2区域。最大的多态性发生在与肽结合的沟槽（groove）的外周（wall）和底部（floor）的氨基酸。Peptide-bindingclefta1-domaina2-domaina3-domainb2-microglubulinNCNMHC-II类分子1.肽结合区：a1+b1与抗原肽结合的部位，多态性区域（决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力）2.免疫球蛋白样区：a2+b2与免疫球蛋白的恒定区有同源性，MHC-II类分子的b2与CD4类分子结合。3.跨膜区：将MHC-II类分子固定于细胞膜上4.胞浆区：与细胞内外信息传递有关。MHC-II的b链最大的多态性见于b1区的氨基酸，这些氨基酸位于肽结合槽(groove)的周围(wall)和底部(floor)。连接的肽（Boundpeptides）：黄色(yellow)肽结合槽（Peptide-bindingclefts）：红色和兰色(redandblue)MHC-II分子的X线结晶衍射显示为ab异型二聚体。二聚体分子中的两个肽结合槽相对。Antigen-bindingcleftofdimericclassIImoleculeintopviewMHC分子的组织分布表1人MHC-I与MHC-II分子的组成与结构MHC-IMHC-II肽链ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外区结构域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽结合单位a1/a2a1/b1CD4/CD8结合部位a3b2HLA编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能有关。四、人MHC基因的结构人MHC基因的结构RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色体ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH对人群中不同亚型HLA-Ba链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子肽槽的部位。HLA多态性的特点HLA基因第I区8个MHC-I基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-E、-G和-F属于非典型MHC基因，又称MHC-Ib基因。HLA-A、B和C是经典的I类MHC基因，又称MHC-Ia基因。它们具有明显的多态性，而且表达(编码MHC-I的a链)于几乎所有有核细胞的表面。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGHHLA基因第II区共有9个免疫相关基因座，包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5个基因家族，每个家族包括A和B两类基因座，分别编码HLA-IIa和b链。来自同一个HLA-D家族的MHC-IIa和b链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的a和b链不能配对。ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*ADMA和DMB基因分别编码一条a和b链，在MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。LMP-2和LMP-7编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分。TAP-1和TAP-2编码转肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。LMP-2，LMP-7HLA基因第III区主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH五、MHC分子的功能内源性抗原递呈途径外源性抗原递呈途径MHC-I类分子抗原呈递途径MHC－I分子的合成短肽内源性蛋白细胞核CD8T细胞APCB7CD281234MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体运输至膜表面MHC－I，ß2m和抗原肽的组装内源性抗原递呈途径细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia和β2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。细胞核CD4T细胞APCB7CD285MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1MHC-II类分子抗原呈递途径外源性递呈途径细胞内质网中合成的MHC-IIa和b链与不变链首先组装。抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面⑤。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。两种抗原处理与递呈途径的比较II类MHC分子递呈途径I类MHC分子递呈途径抗原的主要来源吞噬的外来或自身抗原，在循环的膜表面自身抗原细胞内合成的自身抗原或微生物抗原蛋白处理酶溶酶体中的溶酶体酶胞浆中的蛋白酶体抗原处理细胞专业APC所有的有核细胞MHC抗原肽结合部位吞噬溶酶体粗面内质网MHC分子II类I类递呈对象CD4+T细胞CD8+T细胞1.HLA与疾病的相关性2.HLA表达异常与疾病的关系3.HLA与排斥反应4.HLA与法医HLA在医学上的意义Table3.ExamplesofsignificantHLAanddiseaseassociationsAssociatedAllelesRelativeRiskDiseaseFrequencyinPatientsControl强直性脊柱炎AnkylosingspondylitisB2790987.4Reiter'sdisease(syndrome)B2779937.0急性眼色素层炎AcuteanterioruveitisB2752910.4牛皮癣PsoriasisvulgarisCw6873313.3疱疹性皮炎DermatitisherpetiformisDR3852615.4小儿脂肪便病CeliacDiseaseDR3792610.8胰岛素依赖性糖尿病Insulin-dependentdiabetesmellitusD