搜索
抗生素在各领域的应用状况•应用范围应用类型有疑问应用人类用（50％）医院20％20-50％不需要社区80％农业用（50％）治疗性20％40-80％高度怀疑预防或促生长80％除医疗外，农、林、牧、副（禽类）、渔业均在应用抗生素，有些是治疗，但绝大多数为预防应用，如防止细菌、病毒和昆虫的繁殖。少数有限的应用是有益的，但大量广泛的应用带来的后果不堪设想。.BMJ报道，鲑鱼池塘内一英亩投放抗生素50-60kg;.我国出口阳澄湖大闸蟹曾因抗生素含量超标而遭退回。•含抗生素的肉类（鸡鸭鱼肉）被人体进食，进入肠内释放抗生素，使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性。•细菌通过互相浸透，在不同菌种中传播耐药性。•协和医院统计，对喹诺酮类，G-菌普遍耐药率达到60-70％肠杆菌属细菌的耐药不是抗生素“诱导”出来的结果，而是选择出来的结果敏感菌群在缺乏药物选择情况下发生自发性突变药物治疗药物治疗后敏感菌株被消灭，突变菌株被选择耐药克隆株在原来敏感的菌群内生长在治疗过程中，耐药性逐渐出现新临床表现G+G-菌差异•细菌细胞壁主要成分是原核细胞特有的“肽聚糖”，或称“粘肽”。•G+、G-菌细胞壁的结构和化学组成有很大差异，唯肽聚糖为共同成分。•G+菌细胞壁厚，肽聚糖含量丰富，结构固密；•G-菌细胞壁薄，肽聚糖含量少，结构疏松薄弱；•革兰氏染色原理尚不完全清楚，但很多机制表明革兰氏染色反应的决定因素在于细胞壁结构的差异。G+菌特点•G+菌细胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很强，且可粘附在人和动物细胞表面，与细菌致病性有一定联系；•此外，某些G+菌细胞壁表面还有一些特殊的表面蛋白，如A族链球菌的M蛋白，金黄色葡萄球菌的A蛋白等，均与细菌的抗原性或致病性有关。G-菌特点•G-菌的肽聚糖层之外，存在特有的外膜。外膜是G-菌细胞壁的主要结构。•整个外膜由液态脂质双层、脂蛋白、脂多糖组成。•脂多糖即G-菌的内毒素。•G-菌细胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保护，故溶酶菌和青霉素对G-菌作用甚为微弱。内毒素、外毒素的区别1•内毒素•来源：G-菌•存在部位：细胞壁，菌体裂解后释放•化学成分：脂多糖或与蛋白质结合的复合物•外毒素•G+菌及某些G-菌由活菌直接分泌或细胞溶溃后释放高分子蛋白质内毒素、外毒素的区别2•内毒素•毒性作用：较弱，对实验动物致死作用量比外毒素大；各种细菌的内毒素作用大致相同，可引起发热，微循环障碍，内毒素休克，弥漫性血管内凝血等；•外毒素强，各种细菌外毒素对机体组织器官有选择性的毒害作用，可引起特殊临床表现内毒素、外毒素的区别3•内毒素•抗原性：弱，刺激机体对多糖成分产生抗体，但无中和作用；不能经甲醛处理形成类毒素。•外毒素强，刺激机体产生高效价的抗毒素；经甲醛处理可脱毒成类毒素，仍有较强抗原性。B内酰胺酶肽糖层细胞浆膜层青霉素结合蛋白革蓝阳性菌的结构革蓝阴性菌的结构Porin通道细胞壁B内酰胺酶肽糖层细胞膜层青霉素结合蛋白DefinitionsofSepsis脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症Severesepsis严重脓毒症Septicshock脓毒性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功能障碍SepsisSyndrome概念宿主对微生物感染的全身炎症反应•Sepsis=感染+SIRS•Severesepsis=Sepsis+急性器官功能不全•Septicshock=Severesepsis+液体复苏难以纠正的低血压•MODS＝超过一个器官的机能障碍–诊断不需要阳性的血培养结果1992年美国胸科医师协会与危重病医学会全身性炎性反应综合症•T38°C或36°C•RR20/min或PaCO232mmHg•HR90/min•WBC12000/dl或4000/dl或10%不成熟(band)（符合以上2项）Progressionofdisease18%(467)26%(649)100%(2527)4%(110)0%25%50%75%100%SIRSSepsisSeveresepsissepticshockMortalityofdiseasestate7%16%20%69%0%25%50%75%100%SIRSSepsisSeveresepsissepticshockSepsis治疗原则•生命支持•液体复苏（0.6－1L,6-10L)•纠酸•血管升压药•变力性药物•抗感染治疗降阶梯治疗•起始适当的广谱抗生素进行“重锤猛击”•根据临床疗效和微生物学结果再评价•调整抗感染方案，如降级换用窄谱抗生素降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•第一阶段使用广谱抗生素，防止病情迅速恶化、器官功能障碍，挽救患者生命，避免细菌的耐药性，缩短住院天数降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•第二阶段注意降级换用相对窄谱抗生素，减少耐药菌的发生，并优化治疗成本效益比降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•初始抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏诊，未考虑到耐药致病菌，起始使用抗生素不当等。起始治疗方案应特别强调当地医院及所有医院微生物学资料及抗生素敏感性，尤其是常见ICU致病菌的抗生素敏感性情况降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•在降阶梯治疗时究竟应当使用一种或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•VAP由耐药细菌引发的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间（7天）以及近期（15天）使用过抗生素，而导致VAP的主要是多重耐药细菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA，其中90%的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•存在感染多重耐药危险因素时，应考虑起始治疗采用抗生素的联合应用降阶梯治疗-严重细菌感染新策略•起始应用最广谱的抗生素以避免因细菌耐药造成抗生素的反复调试，以及最大可能地保障抗感染的最佳疗效，降低病死率的同时应在治疗前留取病原学标本，获取病原学诊断和药敏结果，24-72小时内对治疗方案进行调整，从广谱抗生素降级换用窄谱抗生素从联合治疗过渡到单药治疗，以避免过重的经济负担以及减少耐药性的发生，优化成本效益比起始适当治疗•一旦怀疑存在严重感染，立即开始应用广谱抗生素进行经验性治疗•选择的抗生素要确保覆盖所有可能的致病菌•不要保留广谱抗生素作为最后选择KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.起始适当抗生素选择原则•参考当地／中心的抗菌谱和关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果•关注患者个体特异性和近期抗生素治疗（包括门诊）对于耐药的影响•在适当情况下选择联合治疗KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.严重感染的危重病患者起始的“不适当治疗”假设？•患者的病情允许有充分的时间先开始一种治疗方案，如有必要再进行治疗的升级。事实！•早期不适当的抗感染治疗可以增加死亡率。KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.起始不适当治疗的定义•抗生素不能覆盖感染致病菌•致病菌对抗生素耐药•剂量不足（Sepsisventilated）•进一步考虑：需要联合用药，而未使用•延迟治疗KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155经验性抗生素应用与疾病预后•Kollef等发现–如果起始治疗不当，再换用对致病菌敏感的抗生素并不能提高生存率–在经验性治疗开始时即选用广谱抗生素，具有极其重要的意义•AntonelliM提出（JChemother2001）针对危重病患者，经验性抗生素治疗应该根据–患者临床综合情况和疾病严重程度–可能发生的脓毒血症和肺部感染等严重感染对患者预后影响抗感染治疗原则•经验性治疗：根据最可能感染病原菌指导下治疗•确定性治疗：在有明确的感染病原菌指导下治疗经验性抗感染治疗应遵循3R原则•Rightpatient•Righttime•RightantibioticRightPatient•疾病严重程度和影响预后的宿主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的合并症、肝肾功能、免疫性疾病、孕妇……)RightTime•何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗）•何时或何种情况下调整治疗用药或方案•何时结束抗菌治疗（疗程）RightAntibiotic参考依据：•可能的病原体（流行、临床、实验室）•本地区的耐药情况•药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响）•先前抗生素应用新指南－贯穿降阶梯治疗理念•尽早开始抗生素治疗：确定Severesepsis并已留取血培养1小时内•起始一种或以上抗感染药物能够覆盖所有可能的致病菌（细菌或真菌）•假定病灶组织的有效穿透性•区域和医院病原菌药敏特征新指南－贯穿降阶梯治疗理念•48－72小时根据临床反应＋微生物数据再次评估•是否改用窄谱抗生素：阻止耐药产生、降低毒性、减少花费•常规抗炎治疗7－10天，但取决于临床反应•一旦确定临床状况由非感染原因导致，立即停用抗生素刘正印2003-1-839抗生素的作用机制1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜影响通透性如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制杆菌肽霉菌素5.阻断RNA2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红霉素和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇甲硝唑1.阻断细菌细胞壁的合成细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成，磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而β－内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。2.影响菌体蛋白质的合成抑制核糖体蛋白合成的抗生素有氨基糖甙类、氯霉素、红霉素、四环素、林可霉素等。四环素作用于30S亚基，氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S亚基，氨基糖甙类作用于蛋白质合成的全过程。3.影响细菌细胞膜的通透性•作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。4.影响叶酸的代谢•磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。5.影响核酸代谢•喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成药代动力学和药效动力学特点药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物浓度依赖性抗菌药物包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意时间依赖性抗菌药物β-内酰胺酶类，林可霉素类抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC)时间依赖性抗菌药物提高抗菌效能：1.血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给