中药用大孔吸附树脂的技术要求

中药用大孔吸附树脂的技术要求发布日期20011216栏目中药药物评价中药质量控制标题大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会会议纪要作者审评管理与协调部部门正文内容时间：2000年11月28日地点：北京好苑建国酒店主持人（略）参加人员（略）2000年11月28日，国家药品审评中心组织召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”。有关专家就大孔吸附树脂的规格标准、残留物限量、安全性、前处理及再生合格的评价标准等问题进行了充分的讨论，提出许多建设性的意见与建议。现归纳如下：一、中药用大孔吸附树脂的技术要求1．规格标准：标准内容应包括“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）”所要求的内容，并增加重金属含量检查。苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂订为：苯（＜2ppm）、甲苯（＜890ppm）、二甲苯（＜2170ppm）、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）及树脂残留物总量检查；其限量不能高于国家标准或国际通用标准。关于树脂残留物总量检查，建议可参照美联邦条例3卷21条（98年修订）有关交换树脂残留有机物的限量规定及检测方法。若采用其它类型的大孔吸附树脂，或在树脂生产过程中应用了其它可能有安全性问题的致孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂进行检查，并制订合理的限量标准。建议在规格项中列入所用型号大孔树脂的结构式，以明确其骨架上是否有其他基团。2．使用说明书：使用说明书应提供规格标准中所要求检查的树脂残留物的检查方法及控制其限量的方法。说明书中应就树脂的安全性提供相关说明。二、大孔吸附树脂用于中药分离纯化工艺的技术要求1．采用依据：应明确纯化目的，充分说明采用树脂纯化的必要性及合理性。应提供采用大孔树脂纯化药物的安全性及有效性研究资料。对已使用的同牌号苯乙烯型大孔吸附树脂，可免做动物安全性实验，但需根据树脂残留物可能产生的毒性反应，在新药的毒理学实验中适当延长观察周期，增加观察项目，如考察对神经系统、骨髓等的影响。对从未做过动物安全性试验，第一次用于新药申报的大孔树脂，应以定型产品进行动物安全性实验，提供安全性研究资料，以说明应用该树脂的安全性。中药注射剂采用大孔树脂纯化应慎重，需提供充足的依据，确保经树脂纯化药物的安全性和有效性。注射剂纯化用大孔树脂，应选用同类树脂中有机残留物量最低者，或采用注射剂专用树脂。用大孔树脂纯化技术制备的药物，应建立成品中树脂残留物及裂解产物的检测方法，制订合理的限量（二类以上新药可仅控制原料），并列入质量标准正文。中药复方采用大孔树脂纯化者，应对树脂纯化前后的药物按新药药效学研究要求进行对比研究，以充分保证上柱前与洗脱后药物的“等效性”。2．大孔吸附树脂的前（预）处理：应建立大孔吸附树脂前处理的合理方法及合格标准，前处理应能将树脂残留物控制在安全范围内。树脂投入使用前应按前处理合格树脂的有关标准进行验收，残留物量及吸附性能等指标符合要求后方可使用。3．药液的上柱吸附分离：上柱、吸附、洗脱为大孔树脂纯化的主要步骤，建议以比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等为指标，考察树脂纯化各步骤对有效成分的影响，防止有效成分的泄漏或漏洗。应提供树脂用量、上柱及洗脱流速、洗脱剂种类及用量确定的依据，建立树脂吸附泄漏点及洗脱终点的判定方法。对于中药复方应尽可能考察树脂对每味药中有效成分（或指标成分）含量的影响，考察树脂对相关成分的吸附选择性，以保证纯化工艺的有效性和稳定性。应提供树脂纯化的具体工艺参数（如：树脂柱的径高比；吸附温度；药液浓度；药液的pH等）4．大孔吸附树脂的再生：树脂的再生工艺应能保证再生后树脂性能的相对稳定。建议以有效成分的比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等为评价指标，考察再生树脂的性能，并制订树脂再生合格的标准，以保证树脂纯化工艺的稳定性。对树脂的再生工艺研究，还需考察再生次数对树脂吸附性能的影响，积累数据，为树脂使用期限的确定提供依据。一般情况下，纯化同一种药物的大孔树脂，当其吸附量下降30%以上时，则应视为不宜再用。关于“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”的补充说明2000年11月28日，国家药品审评中心组织召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”。有关专家就大孔吸附树脂的有关问题进行了充分的讨论，对原“大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求”进行了补充完善，现归纳如下：1．非苯乙烯骨架型大孔吸附树脂应增加安全性动物试验。2．应建立大孔吸附树脂前处理的合理方法及合格标准，前处理应能将树脂残留物控制在安全范围内。3．上柱、吸附、洗脱为大孔吸附树脂纯化的主要步骤，建议用比上柱量、比吸附量、比洗脱量、保留率及纯度等参数来评价纯化效果。防止有效成分的泄漏和漏洗。4．一般情况下，纯化同一种药物的大孔树脂，当其吸附量下降30%以上时，则应视为不宜再用。5．大孔吸附树脂纯化复方时，应充分说明采用大孔吸附树脂纯化的必要性与方法的合理性，除尽可能用每味药中有效成分（或指标成分）的含量为指标评价其合理性外，还应进行药效学对比试验（以有效部位和有效成分投料的新药用有效成分为指标即可），以确保上柱前后药物的“等效性”。6．应在成品中建立树脂残留物或裂解物的检测方法，制订合理的限量（二类以上新药可仅控制原料），并列入质量标准正文。若为苯乙烯骨架型大孔吸附树脂残留物检查项目暂定为：苯（＜2ppm）、甲苯（＜890ppm）、二甲苯（＜2170ppm）、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙稀基）及其它可能因树脂引入的有机残留物等，其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂，或采用其它类型的制孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。发布日期20030729栏目中药药物评价中药质量控制标题再谈大孔树脂作者审评一部部门正文内容再谈大孔树脂审评一部6月19日药审中心进行了首次在线咨询。在咨询中多次问到有关大孔树脂的问题。主要问题是：1.应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取液有一个技术要求-----需要提供树脂规格标准，使用说明，采用依据，处理方法等等详细研究资料。用离子交换树脂制备注册分类中药有效部分是否也要按“技术要求”提供树脂的研究.2.请问大孔树脂残留物限量有无法定标准？自《大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）》实施以来，许多新药研究应用了大孔树脂，为大孔树脂的进一步研究应用积累了经验。在此谈谈我们对上述问题的看法。应用大孔吸附树脂分离纯化中药应按照有关技术要求进行。至于采用其他的技术手段或分离纯化介质等来分离纯化中药，也应该提供相应资料和有关技术参数确定的研究资料，以充分说明所采用的工艺和所确定的参数的科学性、可行性、稳定性，以及说明经过该分离纯化介质处理后的产品的安全可靠。大孔树脂技术是用于中药分离纯化的一项新技术，对此，中心曾多次组织有关专家召开过有关专题讨论会，而且国家药品监督管理局曾于2000年2月17日以药管注[2000]56号文下发了《大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行）》，在进行大孔树脂的有关应用研究时可参照此文件以及药品研究的实际情况进行。除应进行相关工艺的研究外，还要求提供有关残留物的检测资料，并制定限量。若为苯乙烯骨架型大孔树脂残留物检查项目为苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）及其他可能因树脂引入的有机残留物等，其限量不能高于国家标准或国际通用标准。若采用其它类型的大孔吸附树脂，或采用其它类型的致孔剂等添加剂，则应对相应基团或添加剂等进行限量检查。对残留物的限量要求，一般而言应根据研究的实际和有关国家标准或国际通用标准制定，以保证产品的安全、可控。常见的情况是：按照正常的规程进行处理后，其残留物一般很低或检测不到的实际，现有较多产品将苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类、二乙基苯类（二乙烯基）等残留物的限度定为苯小于2ppm、其他小于20ppm。但是，应用大孔树脂的药品的安全性也同其他药品一样，在上市前应根据临床前和临床安全性研究的情况综合评价，上市后也应继续追踪与安全性有关的信息。还要考虑给要途径等因素。