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肿瘤遗传学Cancergenetice罗京，淋巴癌，48岁陈晓旭，乳腺癌，42岁梅艳芳，宫颈癌，40岁乔布斯，胰腺癌，56岁第一节肿瘤发生的遗传因素第二节遗传性恶性肿瘤和癌前病变第三节肿瘤的遗传易感性第四节染色体异常与肿瘤第五节癌基因与肿瘤抑制基因第六节肿瘤发生的遗传学说主要内容肿瘤：由一群生长失去正常调控的细胞所形成的新生物。肿瘤遗传学应用遗传学的基本原理和方法，从遗传学的不同角度探讨肿瘤发生、发展与遗传关系的一门学科。肿瘤遗传学概述肿瘤是一种体细胞遗传病，各种环境因素作用于体细胞的遗传物质，引起DNA或染色体改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，再经过促进和进展等过程，才形成各种恶性肿瘤。肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。每一个正常细胞中都存在两种情况：一种是某一特定的染色体基因抑制细胞分裂，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长；另一种是某一特定的染色体基因促进细胞的分裂，当受到刺激激活时，细胞就发生分裂。由此推断:恶性肿瘤细胞的快速无限增殖，是由于促进分裂的染色体所致。癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。——癌起源于单细胞的恶变癌有家族性和散发性——发生在生殖细胞的突变是可遗传的，具有家族性肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径几个观点癌发生涉及多个基因的变化。细胞水平——癌是体细胞遗传病基因水平——癌是多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。——癌是多途径机制癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多因子介入的多阶段过程。——癌是多阶段细胞癌变是细胞去分化的结果，主要表现出低分化和高增殖的细胞特征。——早发现、早治疗、早预防第一节肿瘤发生中的遗传因素一、肿瘤的家族聚集现象1．癌家族（cancerfamily）:是指一个家系中，恶性肿瘤的发病率高（约20％），发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。即在一个家系中几代人有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。IIIIIILynch癌家族的部分系谱图例如，1913年Warthin报道了一个癌家族，调查始于1895年，后来经Henser(1936)、和Lynch(1965、1971、1976)的继续调查获得资料，家族10个支系7代人842人中，有95名癌患者，患者有不同器官的癌，以结肠癌为主(48人)，此外有子宫内膜癌18人、胃癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌等，发病年龄早，男女发病机会均等，符合常染色体显性遗传(AD)Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。2．家族性癌（familialcarcinoma）家族性癌:是指一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤。如：结肠癌病人有12%∼25%有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。许多常见的肿瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌等）一般为散发，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍，表明有家族聚集现象，属于多基因遗传的肿瘤。二、同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查：同卵双生者发病的一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查：患者均患同一部位的同样肿瘤遗传因素●双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率高，主要是他们的遗传物质基础相同，遗传的表型也基本相同。三、肿瘤发生的种族差异移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人高34倍。黑人很少患皮肤癌、睾丸癌日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍。种族是在地理、文化和遗传背景等方面相对隔离的人群。不同种族中某些肿瘤发病率有明显的差异例如：鼻咽癌中国人马来人印度人发病率13.3：3：0.4肿瘤发生的种族差异，主要是由于遗传基础不同造成的。同样说明肿瘤发生与遗传因素有关。第二节遗传性恶性肿瘤和癌前病变遗传方式：多为常染色体显性遗传，发病常为双侧性或多发性，年龄早。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。遗传性恶性肿瘤：一些比较少见的恶性肿瘤是由单个基因的突变引起的，属于遗传性恶性肿瘤。遗传性癌前病变：有的单基因病和综合征中，有不同程度患恶性肿瘤倾向，称为遗传性癌前病变。家族性结肠息肉神经纤维瘤基底细胞痣综合征遗传性恶性肿瘤视网膜母细胞瘤肾母细胞瘤神经母细胞瘤遗传性癌前病变为眼球视网膜的恶性肿瘤，发生率1/15,000~1/28,000，多见于4岁前发病，症状早期为眼底灰白肿块，无自觉症状，很难发现，待肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才被发现，称为“猫眼”，恶性程度高，可随血液循环转移扩散，也能直接侵入颅内。一、遗传性恶性肿瘤（一）视网膜母细胞瘤（RB）视网膜母细胞瘤（RB）遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发有家族史无家族史双侧单侧(约90%）早发（1.5岁前）晚发（2岁后）20～25%75～80%研究发现：一部分视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失核型为46，XX（XY）del（13）（q14）病例常伴有畸形：大嘴大耳、宽鼻梁、智力低下等。发病机理：“二次突变学说”认为视母细胞瘤的发生需经二次以上突变。生殖细胞突变I个体体细胞（突变基因）突变II恶性细胞增殖优势恶性肿瘤分子水平研究表明：视母C瘤基因(RB)是一种抑癌基因。正常人RBRB纯合子生殖细胞突变后形成杂合子RBrb，由于rb为隐性，杂合子RBrb仍具抑癌功能，所以是携带者；再发生一次突变形成纯合子rbrb或半合子rb，才失去抑癌功能而致恶性转化。RBRBRBrbrbrb第一次体细胞突变第二次体细胞突变视网膜母细胞瘤发生机制图解(散发型)杂合性丢失当等位基因处于杂合时，会出现丢失或突变另一个基因的趋势，称为杂合性丢失（LOH）。抑癌机理，RB基因产物是与DNA结合的磷酸化蛋白，去磷酸化后，与细胞转录因子(E2F)结合而抑制细胞周期由G1→S期的进展，从而抑制细胞增殖。（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。发病率为1/10,000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发双侧单侧早发晚发38%62%临床表现：患者腹部有无症状的肿块，肿块光滑、质坚硬，伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。一些无虹膜症患者，发现11号染色体短臂中间缺失，核型46，XX（XY）del（11）（p12p13）研究表明，在11p13上有抑癌基因，它的缺失与肾母细胞瘤的发生有关。（三）神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10,000。有的伴有神经纤维瘤，神经节瘤，甲状腺髓样瘤嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发早发晚发多发单发20%80%致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。一些单基因遗传病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤倾向，称为癌前病变，其遗传方式大部分为AD。（一）家族性结肠息肉（FPC）家族性结肠息肉症，人群发病率为1/10000，表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，尽管无症状，但35岁左右恶变为结肠癌。90％未经治疗的患者将死于结肠癌。基因定位于5q21，是一种抑癌基因。二、癌前病变的肿瘤结直肠密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌。结肠息肉基因产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。IV123II12345I12III12345家族性结肠息肉症系谱结肠内壁上有大小不等的息肉，多在30岁前无症状，但有发展为结肠癌的趋势，其症状是便血带有粘液，肠梗阻等。遗传方式：常染色体显性遗传（AD）（二）神经纤维瘤（NF1）遗传方式：常染色体显性遗传（AD），临床表现：患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维样皮肤瘤，有6个以上直径超过1.5cm的牛奶咖啡斑可诊断为该病。在儿童期时皮肤可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，大小不一，质软，数多。成年患者的虹膜上可出现小结节。3%~15%可恶变成纤维肉瘤、鳞癌等。基因定位于17q11.2它是一种抑癌基因。（三）基底细胞痣综合征（BCNS）遗传方式：常染色体显性遗传（AD）临床表现：患者的面部、手臂和躯干部有多个基底细胞痣，青春期增多，可发生恶变,40岁时大部分恶变为基底细胞癌。基因定位于9q22.3~q31以上三种单基因病均为癌前病变的肿瘤。表皮痣以上遗传性恶性肿瘤或癌前病变由单基因决定,按照孟德尔方式传递,证明了肿瘤发生中的遗传因素；然而,多数情况下，人类肿瘤不能用单基因遗传方式解释，复杂的多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易感性上起重要作用。第三节肿瘤的遗传易感性一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性，在此基础上接受了外界环境因素的作用，即可导致肿瘤的发生。肿瘤遗传易感性：指在一定内、外环境因素影响下，由于遗传基础决定的个体易患某种恶性肿瘤的倾向性。既包括染色体水平改变，也有基因水平的改变。一、染色体的脆性部位与肿瘤二、染色体不稳定综合征与肿瘤三、免疫缺陷与肿瘤四、染色体病与肿瘤一、染色体的脆性部位与肿瘤人类染色体上还有一些易发生断裂的部位，称为可遗传的脆性部位。其中一些与瘤细胞染色体异常的断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因的部位一致或相邻。如：叶酸敏感的脆性部位(2q11、2q13、6p23、8q22、9p21、Xq27……)，肿瘤的关系：一些恶性肿瘤染色体畸变断裂点与脆性位点一致，为染色体重排提供了条件。二、染色体不稳定综合征与肿瘤一些疾病由于DNA修复缺陷而致染色体不稳定，易于发生断裂或重排，称染色体不稳定综合征，在此基础上易患白血病或其它恶性肿瘤。主要包括Bloom综合征Fanconi贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病Bloom’s综合征Fanconi贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病共同特征：遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）DNA修复系统异常，所以染色体DNA不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。在患者外周血淋巴细胞培养中，姐妹染色单体交换（SCE）高于正常人10倍，主要是DNA聚合酶，连接酶活性↓DNA修复酶有缺陷。其编码的基因--BLM已定位于15q26.1(一)Bloom综合征遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）多见于东欧犹太人，患者身材矮小、一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致，免疫功能缺陷，常伴有白血病。遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）是一种儿童骨髓疾病，全血细胞↓，又称先天性全血细胞减少症，在临床上相当罕见。白血病的发生率比一般人高20倍。伴侏儒，小眼球，心、肾畸形，皮肤有牛奶咖啡斑或色素沉着，可发生鳞状上皮癌。其染色体自发断裂率高。病因：缺少核酸外切酶，非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13(二)Fanconi贫血Fanconi贫血的异常染色体a示单位断裂；b示非同源染色体断裂后交换一些科学家们已经找到了与范科尼贫血相关的13个基因，当这些基因发生突变的时候就会引起该病。但人们对这些基因所扮演的确切的角色仍然不清楚。(三)毛细血管扩张性共济失调遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）多在儿童期发病，1岁左右学走路时出现共济失调，4~6岁时，面部，颈部毛细血管扩张，动眼N障碍，眼球不能随意转动，免疫功能缺陷，患者拌有白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。致病基因定位在11q22→q23(四)着色性干皮病遗传方式：常染色体隐性遗传（A