糖尿病非胰岛素治疗

1糖尿病药物治疗治疗2型糖尿病的科学基础目录22型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物的联合应用2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,etal.Joslin'sDiabetesMellitus.14thed,2005:145–168.DelPratoS,etal.HormMetabRes,2004;36:775–781.PorteDJr,etal.ClinInvestMed,1995;18:247–254.3肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织2型糖尿病是进展性疾病：西方人群PathophysiologyandNaturalHistory4年血糖(mmol/L)相对功能-10-50510152025302.85.68.311.1141719胰岛素抵抗胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症050100150200250-15肠促胰素水平2型糖尿病是进展性疾病：亚洲人群5年血糖(mmol/L)相对功能(％)-10-505101520253045.58.511141719胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症050100150200250-15肠促胰岛素水平胰岛素抵抗β-细胞功能胰岛素水平较低诊断时GLP-1正常水平受损的β细胞随着病程进展需要进行药物干预62型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险β细胞功能诊断糖尿病糖尿病理想的口服药物7•减少胰岛素抵抗•改善β细胞功能•良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重•减少微血管和大血管并发症•可灵活用于单药治疗或联合治疗•良好的安全性•减缓或逆转疾病进程糖尿病治疗药物学上的里程碑8192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.9•磺脲类•格列奈类•DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂•双胍类•噻唑烷二酮类•α-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂口服降糖药体内主要的作用靶点10胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲类胰岛素抵抗TZDs胰腺肝脏肝脏肌肉，脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝脏肠促胰岛激素GLP-1GIPAGIs格列奈类SUTZDs二甲双胍DPP-4抑制剂胰岛素缺乏√√√胰岛素抵抗√√肝糖输出过多√√√小肠葡萄糖吸收√√口服降糖药的主要作用靶点11注AGI:α糖苷酶抑制剂；SU:磺酰脲类；TZDs:噻唑烷二酮类；DPP-4:二肽基肽酶-4目录122型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物的联合应用2型糖尿病降糖药物的作用靶点AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.13α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平14磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能Joslin'sDiabetesMellitus.2007.15法国故事1942•1942年MarcelJanbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用•1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用•1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物-氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低•研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖德国故事1954自磺脲药物问世以来经过了不断改进Joslin'sDiabetesMellitus.2007.16一代二代受体亲和力低较高脂溶性细胞膜通透性差较好蛋白结合率高低降糖效果/剂量好/数百-千mg/d好/几十mg/d低血糖多较一代少仍未解决严重低血糖体重增加增加1954甲苯磺丁脲醋磺己脲氯磺丙脲甲磺丁脲1966格列苯脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……二代磺脲的特点与共性1.国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2.Joslin'sDiabetesMellitus.2007.17共性第二代磺脲类药物仍不能纠正2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2，以及为避免低血糖的加餐引起体重增加5-82~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列齐特格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列喹酮格列美脲格列吡嗪磺脲类药物作用机理18•与β细胞膜上的SU受体特异性结合•抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位•钙离子通道开启，钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌•抑制磷酸二脂酶活性，cAMP水平增加，促进β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌刺激胰岛β细胞分泌胰岛磺脲类降糖药诱导的分泌19电压依赖的Ca2+通道开放Ca2+磺脲类降糖药直接阻断KATP通道-40mV胰岛素释放胰腺β细胞格列美脲双重作用机制——改善胰岛素抵抗MartinS,etal.Diabetologia.2003;46(12):1611-7.20胰外作用改善胰岛素抵抗亚莫利®通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗胰外作用旁路激活胰岛素受体后途径亚莫利®通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.21原发性失效•糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善继发性失效•糖尿病患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。•宜加用或改用胰岛素治疗。目前在我国上市的磺脲类药物主要有：格列本脲格列美脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者在单纯饮食控制2个月后血糖仍高，可首选磺脲类降糖药肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类药物后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受，也可加用或改用磺脲类降糖药。磺脲类降糖药物可增加胰岛素分泌，使病人增加体重，因此不作为肥胖病人的首先降糖药磺脲类的适应症协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.22治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超过6mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲磺脲类药物使用原则23磺脲类主要不良反应为低血糖或低血糖昏迷低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应少数患者发生皮疹、多形性红斑、胆汁性黄疸；个别患者发生骨髓异常肾功能不全患者，除格列喹酮可以服用外，磺脲类药物从肾脏排泄发生障碍，因而某种引起低血糖，故不宜服用妊娠及哺乳期患者不可服用磺脲类药物的不良反应协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.2425磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂双胍类药物作用机制AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994.26减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏目前临床上使用的双胍类药物有苯乙双胍和二甲双胍，以二甲双胍为主许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药双胍类药物在降低高血糖的同时不增加胰岛素分泌，可作为肥胖的2型糖尿病的首选药物磺脲类药物疗效不够满意时，可加用双胍类药物，以增强降血糖效果胰岛素治疗的糖尿病患者，包括1型糖尿病，可减少胰岛素剂量双胍类的适应症协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.27降糖作用明显，存在剂量——效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50不增加体重具有调脂、抗凝作用可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一二甲双胍的使用特点现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.28消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）•可发于老年人•缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意•服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良，出现营养不良性贫血双胍类药物不良反应Joslin'sDiabetesMellitus.2007.29肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间二甲双胍的禁忌症Joslin'sDiabetesMellitus.2007.3031磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）格列奈类的概述32与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失不影响心脏缺血预适应对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用格列奈类的作用机制和特点Joslin'sDiabetesMellitus.2007.33瑞格列奈药代动力学特点34服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98％