29-作用于血液及造血系统药2011.11

1第31章作用于血液及造血器官的药物DrugsActingontheBloodandtheBlood-formingorgans⑴抗凝血药⑵抗血小板药⑶纤维蛋白溶解药⑷促凝血药⑸抗贫血药⑹造血生长因子药⑺血容量扩充药2学习提要复习凝血和抗凝血过程的动态平衡重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用及用药注意事项。了解止血药的作用及其应用。一般了解抗贫血药叶酸、维生素B12的作用、作用机制和应用—自学。3血液凝固过程为多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程。已知的凝血因子有十二种，尚有前激肽释放酶、激肽释放酶、高分子激肽原和血小板磷脂。凝血过程分为三个阶段：•因子Ⅹ的激活•凝血酶的形成•纤维蛋白的形成4凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白外源性凝血系统内源性凝血系统Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+5生理情况抗凝系统促凝血系统当血管壁损伤（内、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化心病、脑血管病；62.血栓形成(Thrombosis)“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的RudolfVirchow教授于1856年提出血栓形成三大要素:①血管壁损伤、②血流异常、③血液成分异常。。7血流因素：血流是否淤滞8血管因素：血管壁受损9血小板因素：形成血小板血栓10凝血系统：纤维蛋白形成11纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复12血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等。血栓容易导致静脉血栓的形成。凝血是复杂的生化反应，有十几个凝血因子。血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子。抗凝血药影响凝血因子治疗血栓栓塞性疾病。13凝血因子血小板血管内皮促凝功能血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能正常止血状态促凝血活性抗凝血活性14促凝血活性凝血因子血小板血管内皮促凝功能抗凝血活性血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能栓倾向血或血栓形成血流改变血流淤滞与涡流血管损伤血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素：纤溶活性降低胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放血栓形成血栓形成机制血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果抗凝功能减弱促凝功能增强凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改变动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现•一过性缺血发作•缺血性中风•心绞痛（稳定性、不稳定性）•心肌梗死、肺栓塞等。•间歇性跛行•急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死17第一节抗凝血药抗凝血药：指通过影响凝血因子，抑制血液凝固的一类药物。药物分类用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。肝素香豆素类枸橼酸钠18一.注射用抗凝血药肝素(heparin)化学结构19肝素（heparin）【来源和体内过程】最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。化学结构为粘多糖硫酸酯，分子量大(5000-30000),有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。口服无效（分子量大，不易跨膜转运）1.皮下和肌肉注射引起血肿，常静脉给药，静注后立即生效。202、主要被单核-巨噬细胞系统破坏，以代谢物形式排出体外，少量以原型经肾脏排泄。3、抗凝活性t1/2与给药剂量有关。21【药理作用】⒈抗凝血（体内、外）特点：（1）体内体外均有抗凝作用。（2）作用强大、迅速。【机理】血浆中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(AT-III),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶(Ⅱa)及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。肝素+AT-III→复合物，加速（千倍）灭活作用。222.其他作用:①释放脂蛋白酯酶,水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白,起调血脂作用.②抑制炎性介质活性和炎性细胞活动,具有抗炎作用.③抑制血管平滑肌细胞及血管内皮增生.④抑制血小板聚集.23【临床应用】1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用。用于防治脑血栓肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（范围大，高凝状态）2.弥漫性血管内凝血（DIC）早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血。后期（低凝）不用。3．体外循环、血液透析、心导管操作等。4.防治心肌梗死,脑梗死,心血管手术及外周静脉术后血栓形成.24【不良反应】1、过量引起自发性出血，可用鱼精蛋白对抗。2、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。3、长期应用引起骨质疏松，发生自发性骨折。4、其他：过敏、血小板减少。25肝、肾功能不全出血素质、消化性溃疡严重高血压孕妇都禁用肝素。【禁忌症】26低分子量肝素(LMWHs)药物：依诺肝素、替地肝素特点：（1）抗因子XaIIa不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起血小板减少，作用强，出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的2-4倍。应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心绞痛，血透等。27香豆素类（口服抗凝药）常用药物：双香豆素（coumarins)、华法林（warfarin）抗凝特点：1、作用缓慢、持久2、体内抗凝，体外无效作用机制：香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复利用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。28香豆素类（coumarins)口服抗凝药是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。代表药：该类药物药理作用相同。双香豆素291、口服有效，但起效慢；2、血浆蛋白结合率高达90～99%；3、华法林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则；4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。5、新抗凝还原型代谢产物仍有抗凝作用。【体内过程】30【临床应用】相似肝素。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。31【不良反应】过量引起自发性出血（5%），可用维生素K对抗，必要时用新鲜血液或血浆。预防：监测凝血酶原时间，是正常2倍。禁忌症：同肝素。32第二节纤维蛋白溶解药（fibrinolytics，溶栓药）促进纤溶酶原→纤溶酶，溶解血栓。对陈旧性血栓无效，作用无特异性易致出血。常用纤维蛋白溶解药链激酶（streptokinase,SK)尿激酶(urokinase,UK)组织型纤溶酶原激活物（t-PA）重组葡激酶（staphylodinase）阿尼普酶（anistreplase）33链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）1.来源：β-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（先导量—中和抗体；治疗量）。2.作用：SK+纤溶酶原→复合物纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓6h）.3.应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）4.不良反应：1.诱发出血,对抗纤溶酶药，严重者输血。2.少数过敏(高热、休克)，抗过敏药对抗。34阿尼普酶1.作用：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶→纤溶酶，溶栓。2.应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用），含链激酶，具抗原性。35尿激酶（urokinase,UK）1.来源：肾细胞合成，人尿中提取。2.作用、用途与链激酶相同，无抗原性，用于链激酶过敏者。组织纤溶酶原激活物（t-PA）1.由血管内皮产生，DNA重组技术制备，选择性作用于血栓，对循环中纤溶酶原弱，相差数百倍。2.应用：急性心肌梗死（静滴），过量出血。36第三节抗血小板药（antiplateletdrugs)血小板被多种因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁胶原粘附，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。37第三节抗血小板药是一类可以抑制血小板粘附、聚集和释放等功能的药物。根据药物作用机制分类•抑制血小板代谢药物（阿司匹林）•阻碍ADP介导的血小板活化药物（噻氯匹定）•凝血酶抑制药（阿加曲斑，水蛭素）•血小板膜糖蛋白受体阻断药（阿昔单抗）38一、抑制血小板代谢药物阿司匹林（aspirin）又名乙酰水杨酸抗血小板聚集作用机制：不可逆地抑制血小板环氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代谢，减少血栓素A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。抑制PG的生物活性及其代谢的调节膜磷脂花生四烯酸LT白三烯PGI2PGF2PGE2TXA2前列环素合成酶(血管内皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收缩支气管白细胞趋化诱发炎症抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管磷脂酶A2甾体抗炎药非甾体抗炎药环氧酶脂氧酶抑制PGH2(1)环氧酶抑制剂-阿司匹林(Aspirin)药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为PGH2和TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶等。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。4.抗炎作用。临床评价：1)最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；2)抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。用法：阿斯匹林：50mg-100mgq.d.如无禁忌症，所有PCI手术患者均应首选并持续服用。阿司匹林服用后30-40分钟血浆峰值即可出现，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-4小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。【临床应用】作用特点:优点:在于不可逆行地抑制血小板环氧化酶,从而长期抑制血小板功能和血小板依赖TXA2的形成。缺点：在一定浓度,不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式,使得晚期动脉粥样硬化患者体内的PGI2的生成减少。44双嘧达莫（潘生丁）1.作用：cAMP↑（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏↓。（2）抑制腺苷摄取→激活AC，使cAMP↑，抗血小板粘附、聚集，作用弱。2.应用：防止血栓形成，常与华法林合用。45前列环素（PGI2）抗血小板聚集；1.作用：激活AC,cAMP↑扩张血管；抑制血栓形成。2.应用：急性心肌梗死、外周闭塞性血管病。需静脉滴注（t1/22-3min）。46噻氯匹啶1.作用：抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特点：作用强，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。2.应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定型心绞痛等。3.不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少，主要用于不宜用阿司匹林病人。（4）ADP-受体拮抗剂噻氯匹定(ticlopidine,TCPD)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是最强的抗血小板药。（5）血小板IIb/IIIa受体拮抗剂(6)其它抗血小板聚集的药物1）凝血酶抑制剂（阿加曲班）凝血酶是具有多种生物功能的蛋白质,在止血和血栓形成过程中发挥重要作用。凝血酶是血小板功能最强的刺激素。它对于最初的血小板黏附及血栓形成并不是必不可少的。而当血小板形成一个促凝血的表面之后,就产生了高浓度的凝血酶,进一步引起血栓的生成和稳定。一氧化氮(NO)可提高鸟苷酸环化酶的活性,使环鸟嘌呤核苷酸水平升高,从而产生扩张血管和抗血小板聚集作用。目前研究的NO供体以呋喃类化合物报道较多。具有抗心绞痛、扩张冠脉和抑制血小板聚集作用。2）一氧化氮供体3）5-HT受体拮抗剂5-HT是一种血管活性物质，具有促进血管收缩，血小板聚集的作用。盐酸沙格雷酯是一种选择性5-羟色胺受体拮抗剂，可有效地抑制血小板的聚集和血管收缩。4）Ca2+拮抗剂细胞内的Ca2+可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。但细胞内的Ca2+“超载”，可诱发高血压、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。Ca2+拮抗剂可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释