利奈唑胺的临床药学(王汝龙)

1利奈唑胺的临床药学北京友谊医院王汝龙2（一）概述3临床药效学不良反应（包括相互作用）临床药动学一、临床药学的主要内容4二、感染化疗的三个研究对象在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。因此需要临床医学、临床药学和微生物学等多学科合作。5被感染的机体病原体抗菌药抗菌治疗作用(药效学)耐药性全面覆盖革兰氏阳性球菌利奈唑胺无交叉6MRSA,VRE,MDRSP7利奈唑胺革兰氏阳性球菌8（二）利奈唑胺的临床药效学9一、恶唑烷酮类抗菌药（oxazolidinone）——全新的化学结构恶唑烷酮类合成抗菌药是继磺胺和喹诺酮之后，第一个上市的结构全新的合成抗菌药，以其独特的作用机理，良好的抗菌活性，其抗菌谱全覆盖了革兰氏阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。10二、利奈唑胺的化学结构恶唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-吗啉11目前上市的恶唑烷酮类药其基本结构是恶唑环并在5位上具有5-次甲基乙酰胺侧链，3位上具有3’-氟苯基侧链。12中文名外文名R利奈唑胺Linezolid依哌唑胺Eperzolid只有利奈唑胺已上市。13叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物细胞壁50s核糖体抑制剂大环内酯类林可霉素链阳性菌素类恶唑烷酮类THFADHFA细胞壁合成糖肽类B-内酰胺类磷霉素类喹诺酮类DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶对氨基苯甲酸30s核糖体抑制剂四环族类(包括替加环素)氨基糖苷类DNARibosomes核糖体细胞膜Neu.Science1992;257:1064.三、抗菌药的作用机制与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成14大环内酯类阻止肽基tRNA从受点（A位）向供点（P位）转运，从而阻止转肽和mRNA位移。四、大环内酯类的作用机理15五、正常细菌细胞蛋白质合成过程甲酰甲硫氨酰tRNAtRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet-tRNA。30S50S信使RNA16六、利奈唑胺具有全新的作用机理tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet-tRNA。17利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的药物没有交叉耐药性。1819利奈唑胺的作用机理肽类产物起始因子mRNA30S&mRNAfMet-tRNA70S起始复合物延长因子50S30S夫西地酸林可酰胺类大环内酯类四环素氯霉素氨基糖苷类普那霉素噁唑烷酮类终止延伸循环OC3HHCNOONFONLinezolid20（三）利奈唑胺的临床药动学一、吸收：口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1－2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为17％。然而总的吸收量,如AUC0－∞的值在二种情况下是相似的。21100％口服生物利用度用药后时间(小时)口服375mg(空腹)静脉滴注375mg012345678910024681012141618202224利奈唑胺血浆浓度(mg/L)*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。22二、分布：动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31％且有浓度依赖性。健康志愿者在稳态时，利奈唑胺的分布容积平均为40－50L。在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。231、强大的体液和组织穿透性组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1剂)11.26.961*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。242、利奈唑胺在肺组织中达稳态时肺上皮液/血清浓度研究结果0102030405060700481224肺上皮液浓度血清浓度给药后时间(小时)平均浓度(ug/mL)25三、代谢1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。26Ⅰ相代谢27NATs*GSTs*UGTs*STs*其它TPMT*II相酶N-乙酰转移酶葡糖醛酸转移酶谷胱甘肽S转移酶磺基转移酶其他硫嘌呤甲基转移酶28四、排泄：1、以利奈唑胺原形药物的形式经肾脏消除约30％。2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65％。（1）代谢产物B约40％，以及代谢产物A约10％随尿排泄。（2）代谢产物B约6％，代谢产物A约3％分别出现在粪中。29肾功能不全1、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。2、由于缺乏对二种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者使用利奈唑胺应权衡用药与其代谢物蓄积潜在危险间的利弊。303、利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。没有有关腹膜透析影响利奈唑胺药动力学特性的资料。4、利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30％的剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。31（四）利奈唑胺的给药方案32抗菌药的药效动力学分类药效动力学分类(主要药效学参数)代表性类别代表性品种浓度依赖性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷类喹诺酮类硝基咪唑类奈替米星环丙沙星甲硝唑（下接后页）33抗菌药的药效动力学分类（续前表）药效动力学分类(主要药效学参数)代表性类别代表性品种时间依赖性（TMIC）β－内酰胺类大环内酯类林可酰胺类磺胺/甲氧苄啶恶唑烷酮青霉素、头孢菌素等红霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑胺时间依赖性（AUC24/MIC）酮内酯类类链阳菌素类糖肽类四环素类阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/达福普丁万古霉素多西环素－341、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是：TMIC≥40~50％，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的40～50％，细菌清除率可达85％以上。35抗菌药浓度大于MIC的时间MIC时间TMIC是血药浓度维持在MIC以上的时间利奈唑胺属于时间依赖性36体外抗菌谱*病原菌MIC90(g/mL)MIC范围(g/mL)敏感率(%)金黄色葡萄球菌20.12-4100.0凝固酶阴性葡萄球菌10.25-2100.0肠球菌20.5-2100.0肺炎链球菌10.12-2100.0-溶血性链球菌10.25-2100.0草绿色链球菌10.12-2100.0*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系MIC:最低抑菌浓度37口服利奈唑胺的TMIC04812162000.51246812给药后时间(小时)利奈唑胺口服600mgq12h金黄色葡萄球菌MIC90肺炎链球菌MIC90平均浓度(ug/mL)口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线38（五）适应证和用法一、耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的。三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须联合用药。39四、复杂性的皮肤和皮肤结构感染，包括不并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。未进行利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须进行联合用药。40五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起。六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）所致。410246810腹泻头痛恶心呕吐失眠便秘皮疹头晕发热发生率(%)利奈唑胺所有对照药•对照药包括头孢泊肟酯200mgpoq12h、头孢曲松iv1gq12h、克拉霉素250mgpoq12h、双氯西林500mgpoq6h、苯唑西林2givq6h和万古霉素1givq12h（六）安全性和不良反应良好的耐受性II期和III期临床试验中发生率2%的不良事件，并与对照药*比较42最常见的治疗相关性不良反应包括：–腹泻–恶心–头痛单胺氧化酶抑制剂–可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂–当患者给予利奈唑胺和100mg的酪胺时，未见明显加压反应–建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料良好的安全性43（七）警告1、在使用利奈唑胺的患者中有报道出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症）。在这些已知结果的病例中，停用利奈唑胺后受影响的血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。2、对使用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是那些用药超过两周，或以前有过骨髓抑制病史的，和合并使用也能诱导发生骨髓抑制的其他药物的，或患慢性感染以前或正在接受其他抗生素治疗的患者。对骨髓抑制进展或严重抑制的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。一、骨髓抑制44二、伪膜性结肠炎1、几乎所有抗菌药物包括利奈唑胺，均可引起伪膜性结肠炎；严重程度可为轻度至威胁生命的。因此对于使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人，诊断时考虑到伪膜性结肠炎是十分重要的。452、使用抗菌药物治疗后可引起结肠正常菌群的改变，并可能引起梭状芽胞杆菌的过度生长。研究表明由难辨梭菌产生的毒素是导致“抗生素相关性结肠炎”的主要原因。3、当明确诊断为“伪膜性结肠炎”时，应采取适当的治疗措施。轻度的伪膜性结肠炎通常停药即可痊愈。中度至重度患者，应考虑给予补液，补充电解质和蛋白质，并以临床上对难辨梭菌有效的抗菌药物治疗。46（八）注意事项一、一般情况使用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时，发生反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要马上接受医学评价。47二、在利奈唑胺治疗的患者中，有周围神经和视神经发生病变的报道，基本上那些患者治疗的时间超过推荐的28天最长疗程。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于28天的患者中，有出现视力模糊的报道。48三、如患者出现视力损害的症状时，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。在所有长期（大于等于3个月）使用利奈唑胺的患者和报告有新的视觉症状的患者不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短，应当进行视觉功能监测。如周围神经和视神经病变发生，应针对潜在的危险，对利奈唑胺的继续使用进行评价。49四、在对照临床研究中，对于使用利奈唑胺制剂超过28天的安全性和有效性没有