高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展

ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2008年2月28日;16(4):343-349述评EDITORIAL高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展孙诚谊,潘耀振孙诚谊,潘耀振,贵阳医学院附属医院肝胆外科贵州省贵阳市550001孙诚谊,教授,主要从事肝胆胰脾基础与临床.作者贡献分布:此课题由孙诚谊设计,并由孙诚谊,潘耀振共同收集资料及数据分析,本论文写作由孙诚谊,潘耀振完成.通讯作者:孙诚谊,550001,贵州省贵阳市贵医街28号,贵阳医学院附属医院肝胆外科[e-mail]电话:[phone]收稿日期:2007-05-14修回日期:2008-01-05AdvancesinpathogenesisofhyperlipidemicacutepancreatitisanditsdiagnosisandtreatmentCheng-YiSun,Yao-ZhenPanCheng-YiSun,Yao-ZhenPan,DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedHospitalofGuiyangMedicalCollege,Guiyang550001,GuizhouProvince,ChinaCorrespondenceto:Cheng-YiSun,DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedHospitalofGuiyangMedicalCollege,28GuiyiStreet,Guiyang550001,GuizhouProvince,[e-mail]:2007-05-14Revised:2008-01-05AbstractHyperlipidemiaisoneofthecausesforacutepancreatitis.HyperlipidemicacutepancreatitisoftenoccursinpatientswithtypeⅠ,ⅤorⅣhyperlipidemia.Itresultsfromchemicalirritationtothepancreasanddisturbanceofpancreaticmicrocirculationduetothetoxicityoffreefattyacidsreleasedfrommassivetriglycerides.Whentheserumtriglycerideleveliselevated,theincidenceofcomplicationsmayincreaseaccordingly.However,serumamylaselevelsmaybenormalinserumofsomepatientsorlightlye1evated.Thediagnosisofhyperlipidemicacutepancreatitisismainlybasedontheclinicalmanifestationsofacutepancreatitisandtheserumtriglyceridelevel.Therefore,hyperlipidemicacutepancreatitispatientsaretreatedmainlybyreducingtheirserumtriglyceridelevel.KeyWords:Acutepancreatitis;Hyperlipidemia;Triglyceride;Diagnosis;TreatmentSunCY,PanYZ.Advancesinpathogenesisofhyperlipidemicacutepancreatitisanditsdiagnosisandtreatment.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2008;16(4):343-349摘要高脂血症(HL)是急性胰腺炎(AP)的病因之一.高脂血症性急性胰腺炎通常见于Ⅰ型、Ⅴ型或Ⅳ型HL患者.而其发病机制主要是由于高水平甘油三酯(TG)分解的游离脂肪酸(FFA)对胰腺本身的毒性作用及其引起的胰腺微循环障碍,并且随着血液中TG水平的升高,HL性AP的并发症发生率也会升高.但部分HL性AP患者的血、尿淀粉酶水平可正常或稍增高.目前,HL性AP的诊断主要依靠AP的临床表现以及血液中TG水平,治疗上通常以降低血液中TG水平为主.关键词:急性胰腺炎;高脂血症;甘油三酯;诊断;治疗孙诚谊,潘耀振.高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展.世界华人消化杂志2008;16(4):343-349引言自从Klaskin(1952年)报告1例原发性高脂血症(hyperlipidaemia,HL)导致胰腺炎反复发作以后,高脂血症与胰腺炎的相关性引起了人们的重视.此后的临床资料也证明高脂血症是急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)的危险因素之一,他是继胆源性,酒精性之后AP的常见病因,急性胰腺炎与高脂血症的并存率约为12%-38%,且常常在病程中导致或者加重[1-2].过去在我国AP的发病原因中,以胆道疾病为主,占50%以上.但是近年来随着生活水平的提高和饮食结构的改变,高脂血症与AP的关系越来越引起人们的关注.国外大样本资料表明,高脂血症性AP占AP病例1.3%-3.8%[3].我国台湾地区的多中心临床流行病学研究认为,急性胰腺炎发病率升高,且其中HL占急性胰腺炎全部病因的12.3%[4].虽然国内外学者从基础到临床开展大量研究,并且取得了令人瞩目的成绩.但是,目前高脂血症诱发和加重急性胰腺炎的确切发病机制尚不清楚.因此,对于高脂血症性急性胰腺炎的及时诊断和合理治疗,医务工作者仍面临着巨大的挑战.如何在现有条件下提高高脂血症性急性胰腺炎的早期诊断率,加强合理的综合治疗,改善预后,需要我们高度重视并进一步努力.1高脂血症高脂血症通常是指血浆总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)含量的增高.血中TG主要以乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)形式存在.血浆TG有内、外源性两条生成途径,正常情况下外源性途径是TG的主要来源.即食物中的TG在胃肠道水解、吸收,形成富含TG的乳糜微粒(CM),经过淋巴管进入静脉系统.内源性TG来自肝脏合成分泌的VLDL.乳糜微粒、VLDL与载脂蛋白C-Ⅱ结合后在脂蛋白脂酶(LPL)的参与下进行脂质代谢.乳糜微粒通常在餐后1-3h出现,8h后被清除,当血浆TG水平达到1000mg/dL时则可持续存在.HL分为5型.Ⅰ型和Ⅴ型的特点是显著的高TG血症,Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型表现为单纯的高TC血症或同时合并轻、中度高TG血症.临床报道Ⅰ型、Ⅳ和Ⅴ型HL发生AP最为多见[5].原发性HL常见于家族性LPL缺乏[6]和家族性apo-CII缺乏[7].继发性HL主要原因为酗酒、糖尿病、肥胖、血吞噬综合征、高脂饮食、服用三苯氧胺、利尿剂等药物[8-11]及妊娠[12].2高脂血症与急性胰腺炎大量动物实验、临床研究表明高脂血症是急性胰腺炎的病因之一[13],但同时高脂血症也是急性胰腺炎代谢异常的表现.急性胰腺炎可引起一过性TG升高,Chikamuneetal[14]在实验性诱导犬胰腺炎后检测到血TG水平升高.分析其原因:(1)胰腺炎时,全身应激,血清儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素等脂解激素水平升高,这些激素作用于脂肪细胞的激素敏感性脂酶,使脂肪组织的TG分解.(2)应激时胰岛素分泌相对减少或出现胰岛素抵抗,脂蛋白脂酶LPL活性依赖于胰岛素,因而LPL的活性下降,引起高TG,同时卵磷脂酰基转移酶活性也下降,对HDL表面的胆固醇不能酯化进入HDL核心,使HDL水平下降.Hofbauceetal研究发现静脉注入去污剂TritumWR1339导致内源性高TG血症,能使蛙皮素诱导的鼠胰腺炎病理损害加重.近十几年来,在我国由于饮食结构的改变和对高脂血症认识的加强,高脂血症性(主要是高甘油三酯)胰腺炎已经成为AP的常见原因之一[15].据统计资料显示,临床上以甘油三酯升高为主的Ⅰ,Ⅳ,Ⅴ型高脂血症引起的急性胰腺炎最为常见.国外报道胰腺炎发生率在Ⅰ型高脂血症为30%,Ⅳ型为15%,Ⅴ型为27%-41%,血清TG水平26mmol/L是AP发生的明确的危险因素,此类胰腺炎称之为“高脂血症性胰腺炎”或“高三酰甘油血症性胰腺炎”[16-18].而且,随着血浆甘油三酯水平的升高,发生AP的危险性也迅速上升.动物实验显示,研究者从犬离体胰腺的肠系膜上动脉和门静脉注入甘油三酯、游离脂肪酸(FFA),发现其胰腺的水肿、出血加重,血淀粉酶也明显升高,支持高脂血症引起AP和FFA对胰腺的损伤作用.Kimuraetal[19]分别采用蛙皮素、牛磺胆酸钠以及结扎胰管的方法建立大鼠的AP模型,然后将病变的胰腺制成灌注模型,用TG离体灌注,发现血淀粉酶、脂肪酶明显增高,说明甘油三酯可以加重不同病因诱发的AP.Mossneretal[20]在同样的大鼠胰腺腺泡细胞培养液中加入脂肪酸,胰腺腺泡细胞的损伤程度与脂肪酸作用的时间和浓度呈正比.临床报道中Ⅰ型和Ⅴ型HL发生AP最为多见,也有少数Ⅳ型患者发生AP.因此,AP的发生与高TG的关系更为密切.Cameronetal[21]研究发现,当血TG值3.4-4.5mmol/L,且空腹血清呈乳状,可能诱发AP.Hofbaueretal[22]指出,血TG值10-20mmol/L是AP发生的危险因素.Bergeretal[23]则认为,血TG值11.3mmol/L就可以引起AP.3高脂血症性急性胰腺炎的可能机制目前普遍认为,高脂血症能导致AP发生,其机制目前还不是很清楚.经过国内外许多学者的研究,目前比较公认的高甘油三酯血症导致胰腺炎的机制如下.3.1TG分解产物对腺泡细胞的直接损伤在正常情况下,FFA与白蛋白结合,这种结合物对细胞没有毒性.如FFA产生过多,超出白蛋白的结合能力,胰腺内高浓度聚集的FFA就会产生组织毒性,损伤胰腺腺泡细胞和小血管,导致AP发生.FFA对胰腺腺泡细胞损伤的机制可能存在3种情况[24]:FFA增多诱发酸中毒,激活胰蛋白酶原,导致腺泡细胞自身消化;高浓度FFA可引起胰腺毛细血管内皮损伤,导致胰腺微循环障碍;FFA通过细胞膜脂质过氧化反应对细胞膜有毒性作用,损伤胰腺腺泡细胞.3.2胰蛋白酶原激活加速生理状况下,胰蛋白酶原及溶酶体水解酶均由腺泡细胞粗面内质网合成,被输送至高尔基复合体,溶酶体水解酶再被输送至溶酶体,而胰蛋白酶原则被输送至浓缩泡进行浓缩,最后浓缩的酶原与腔浆膜融合,借助胞吐作用,将酶原释放至胰导管内,胰腺炎一旦发生,由于某种尚不清楚的机制,酶原向导管管腔释放受阻,酶原与溶酶体水解酶形成大空泡,酶原被水解酶激活,引起腺细胞自身消化,促使胰腺病理进一步进展[25-26].高TG血症时,胰腺组织TG分解产物FFA增多,腺泡细胞内pH下降,在酸性环境,溶酶体水解酶组织蛋白酶B活性增强,胰蛋白酶原激活加速,腺泡细胞自身消化及胰腺炎的病理损害加重.3.3胰腺微循环障碍近年来,胰腺微循环障碍在AP的发病及病程进展中的作用已成共识.(1)从解剖学角度分析:胰腺小叶内中央动脉是唯一一支供应胰腺腺叶的动脉,缺乏交通支,一旦供血动脉因各种因素导致循环障碍,就可诱发相应部位的AP发生.当血清TG2.15mmol/L时,患者的血液黏滞度就增高,高TG时,Ⅶ因子活性、血液和血浆黏滞度均上升,并使纤溶酶原激活抑制物(PAI21)活性增高干扰纤溶,易于形成血栓.(2)国外有报道将动物模型进行胰腺缺血再灌注后观察其血清淀粉酶与胰腺组织学改变,发现试验组毛细血管与小血管内黏附的血小板数量显著增加,毛细血管的血小板流动速率显著下降[27]:再灌注后胰腺组织显著水肿,发生炎症反应:毛细血管通透性的增加和内皮损伤是急性胰腺炎早期