搜索
第八单元内分泌系统疾病用药【内分泌部分】从最常见的3类药物开始——1.糖尿病2.甲亢3.激素第一节胰岛素及胰岛素类似物糖尿病——胰岛β细胞分泌胰岛素出现相对或绝对缺乏，和(或)胰岛素作用缺陷所引起。1型——胰岛素分泌绝对缺乏——必须用胰岛素终生治疗。2型——先用口服降糖药。口服降糖药失效或存在禁忌证时，加用胰岛素。一、药理作用与临床评价(一)作用特点1.胰岛素(1)作用①葡萄糖：增加利用，加速酵解和氧化，促进肝糖原和肌糖原合成与贮存，抑制糖原分解和糖异生——血糖降低。②脂肪：促进合成抑制分解，使酮体减少，纠正酮症酸中毒。③蛋白质：促进合成，抑制分解。(2)分类A.根据胰岛素来源：人胰岛素、牛胰岛素和猪胰岛素。B.根据制备工艺：(1)由动物胰腺提取。(2)半合成或全合成。(3)胰岛素类似物。C.根据胰岛素作用时间：(1)超短效胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素。优点：①皮下注射吸收较人胰岛素快3倍，起效迅速，持续时间短，能更加有效地控制餐后血糖。②用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药，可以达到与餐前30min注射常规胰岛素相同效果。(2)短效胰岛素：可在紧急情况下静脉输注，又称“可溶性胰岛素”、“常规胰岛素”、“中性胰岛素”。缺点——餐前30min用药，不易把握：进餐时间提前易致血糖控制不佳，延后容易发生低血糖，血糖波动较大。(3)中效胰岛素——低精蛋白锌胰岛素。(4)长效胰岛素——精蛋白锌胰岛素。每日注射1次。(5)超长效胰岛素——甘精胰岛素和地特胰岛素。(6)预混胰岛素：即“双时相胰岛素”，含有两种胰岛素的混合物，可同时具有短效和长效胰岛素的作用。胰岛素类似物：利用重组DNA技术，对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰，可模拟正常胰岛素分泌时相和作用。(1)赖脯胰岛素、门冬胰岛素超短效。皮下注射10～20min起效。须紧邻餐前注射，用药10min内须进食含碳水化合物的食物。(2)甘精胰岛素、地特胰岛素——超长效。一日用药一次。主要药物1.胰岛素——短效。【适应证】(1)1型糖尿病;2型糖尿病有严重并发症者;(2)纠正细胞内缺钾----【胰岛素的另一个重要作用TANG】胰岛素和葡萄糖合用——促使钾从细胞外液进入组织细胞内。【用法与用量】全天胰岛素总量(TDI)=体重(kg)×0.5U，其中基础胰岛素总量为40%，餐时胰岛素总量为60%，早餐前的剂量要大于中餐及晚餐前。2.低精蛋白锌胰岛素——中效。【适应证】与短效胰岛素配合使用。【用法与用量】睡前或早餐前给药，以控制空腹血糖。3.精蛋白锌胰岛素——长效【适应证】和短效胰岛素配合使用——减少注射次数。【用法与用量】早餐前0.5h皮下注射1次。4.门冬胰岛素、赖脯胰岛素——超短效。【适应证】控制餐后血糖，也可与中效胰岛素合用控制晚间或晨起高血糖。【注意事项】超短效——紧邻餐前皮下注射，用药10min内须进食含碳水化合物的食物。5.甘精胰岛素——超长效。【适应证】和短效胰岛素或口服降糖药配合使用。皮下注射：一日傍晚注射1次。(二)典型不良反应【口诀TANG：脂肪萎缩低血糖，局部过敏胰岛抗】1.低血糖反应——常见：心慌、出汗，面色苍白、饥饿感、虚弱、震颤、反应迟钝、视力或听力异常、意识障碍、头痛、眩晕、甚至昏迷。2.过敏反应——荨麻疹、紫癜、低血压、血管神经性水肿，支气管痉挛，甚至过敏性休克或死亡。3.局部反应——注射部位红肿、灼热、瘙痒、皮疹、水疱或皮下硬结。4.注射部位皮下脂肪萎缩——使用纯度不高的动物胰岛素易出现。反复在同一部位注射，可刺激局部脂肪增生。5.胰岛素抵抗——糖尿病者1日的胰岛素需要量大于2U/kg(如体重50kg，则1日的注射量超过100U)。(三)禁忌证1.低血糖者。2.肝硬化、溶血性黄疸。3.胰腺炎、肾炎。(四)药物相互作用1.口服降血糖药与胰岛素有协同作用。2.肾上腺皮质激素、甲状腺素、生长激素能升高血糖，合用时能对抗胰岛素的降血糖作用。3.β受体阻断剂可阻断肾上腺素的升高血糖反应，与胰岛素合用时，要注意调整(减少TANG)剂量，否则易引起低血糖。二、用药监护(―)监测低血糖——接受药物治疗的糖尿病患者血糖水平≤3.9mmol/L。预防——①从小剂量开始，渐增剂量。②定时定量进餐。③避免酗酒和空腹饮酒(酒精能直接导致低血糖)。(二)正确应用1.每一次注射需要改换不同部位。2.胰岛素过量——饥饿感、精神不安、脉搏加快、瞳孔散大、焦虑、头晕，严重的可出现共济失调、震颤、昏迷甚至惊厥——抢救：静脉葡萄糖或口服糖类。3.混悬型胰岛素注射液(低精蛋白锌胰岛素30R、50R、70R等)——禁用于静脉注射(应皮下);只有可溶性胰岛素如短效胰岛素、超短效(门冬、赖脯)等可以静脉给药。4.尚未开瓶使用胰岛素应在2℃～10℃处保存。已开始使用的可在室温(最高25℃)保存最长4～6周。冷冻后的胰岛素不可使用。5.尽量首选人胰岛素;注意胰岛素类似物的过敏反应。第二节口服降糖药第一亚类双胍类药代表药：苯乙双胍(乳酸酸中毒风险大)二甲双胍——2型糖尿病一线用药，同时能减轻体重。尤其适用于肥胖患者。一、药理作用与临床评价(一)作用特点机制：①增加——糖的无氧酵解、葡萄糖的外周利用、胰岛素受体的结合和受体后作用、胰岛素的敏感性。②抑制——肠道内葡萄糖的吸收、糖原生成和肝糖输出。(二)不良反应1.常见：腹泻、腹痛、口苦、金属味、腹部不适。2.酮尿或乳酸性血症——原因：增强糖无氧酵解，抑制肝糖原生成导致。3.少见味觉异常、大便异常、低血糖(单独使用很少导致，与其他药物合用增加低血糖风险)。二、用药监护(1)从小剂量开始。(2)通常需2～3周才达降糖疗效。(3)服药期间不要饮酒，乙醇可增加降糖作用。(4)接受外科手术和造影剂增强的影像学检査前需暂停口服。第二亚类磺酰脲类促胰岛素分泌药一、药理作用与临床评价(一)作用特点药理作用——刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。1.格列本脲：口服后30min起效，作用持续约16～24h。2.格列吡嗪：无明显蓄积，故较少引起低血糖反应。3.格列齐特：主要由肾脏排出。4.格列喹酮：仅5%经肾排泄——适用于有肾功能轻度不全者(格列喹酮——肾)。5.格列美脲。(二)典型不良反应1.常见——低血糖反应;体重增加;口腔金属味;食欲改变;2.血液系统——粒细胞计数减少(咽痛、发热、感染)、血小板减少症(出血、紫癜)。(三)禁忌证1.1型糖尿病;2型糖尿病合并严重并发症者。2.格列齐特——禁用于应用咪康唑治疗者。二、用药监护(一)继发失效问题——患者在使用磺酰脲类降糖药之初的1个月或更长的时间，血糖控制满意，但后来疗效逐渐下降，最后不得不换用或加用其他口服降糖药及胰岛素治疗。(二)心血管安全性格列本脲对缺血的心肌可能有害。(三)辨证用药(1)按高血糖类型不同选择：A.空腹血糖较高——长效：格列齐特和格列美脲(空腹特别美);B.餐后血糖升高——短效：格列吡嗪、格列喹酮(餐后比较魁梧);C.病程较长、且空腹血糖较高——格列本脲、格列美脲、格列齐特或上述药的控,缓释制剂。(2)轻、中度肾功能不全者——格列喹酮。严重肾功能不全——胰岛素。(3)既往发生心肌梗死或存在心血管疾病高危因素——格列美脲、格列吡嗪(心灵比较美)。急性心肌梗死者：急性期——胰岛素，急性期后——磺酰脲类。(4)格列本脲——降糖作用强，一定要注意不可过量。(5)促胰岛素分泌药须在进餐前即刻或餐中服用，因为服药后不进餐会引起低血糖。(6)应激状态如发热、昏迷、感染和外科手术时——必须换胰岛素治疗。第三亚类非磺酰脲类促胰岛素分泌药——“餐时血糖调节剂”餐前即刻服用(无需餐前0.5h服用)。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。一、药理作用与临床评价(一)作用特点机制——以“快开-速闭”的作用机制，通过与受体结合以关闭β细胞膜中ATP-依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，快速促进胰岛素早期分泌，降低餐后血糖。特点——①吸收快、起效快、作用时间短。②既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖。(二)不良反应1.常见——低血糖反应、体重增加、呼吸道感染、类流感样症状、咳嗽;2.心血管不良反应：如心肌缺血。(三)禁忌证1.1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒者;严重肝、肾功能不全者。2.妊娠及哺乳期，12岁以下。二、用药监护(1)与其他降糖药合用有协同作用，易出现低血糖——即服糖果或饮葡萄糖水缓解。(2)瑞格列奈和那格列奈——降糖作用呈血糖依赖性，较少引起低血糖，建议餐前10～15min给药。第四亚类α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。一、药理作用与临床评价(―)作用特点机制——竞争性抑制双糖类水解酶α葡萄糖苷酶的活性——减慢淀粉等多糖分解为双糖和单糖(如葡萄糖)，延缓单糖吸收，降低餐后血糖峰值。应于餐中整片(粒)吞服。适用于——以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。老年人、中国及亚洲人群的饮食谱(以碳水化合物为主)。不增加体重，并且有使体重下降的趋势。(二)不良反应十分常见——胃胀、腹胀、排气增加、腹痛、胃肠痉挛性疼痛、肠鸣响——为什么?答：服后使未消化的碳水化合物停滞于肠道，由于肠道细菌的酵解，使气体产生增多。(三)禁忌证A.有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者;B.Roemheld综合征;C.严重的疝气;D.肠梗阻和肠溃疡。二、用药监护(一)减少不良反应——胀气——预防：缓慢增加剂量和控制饮食。服药时从小剂量开始，逐渐加量。单独服用不会发生低血糖。阿卡波糖口服较少吸收。(二)救治低血糖反应不宜应用蔗糖——需用葡萄糖。第五亚类胰岛素增敏剂罗格列酮和吡格列酮。(罗格吡格，同样敏感)。一、药理作用与临床评价(―)作用特点机制——增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用——降低空腹血糖、餐后血糖及胰岛素和C肽水平。仅在有胰岛素存在的情况下才发挥作用——不适用于1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒患者。(二)典型不良反应1.常见——体重增加和水肿。2.心力衰竭。3.骨关节系统中常见背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高;并可增加女性骨折的风险。4.贫血、血红蛋白降低、血容量增加、血细胞比容降低。(三)禁忌证1.有心力衰竭、以及严重骨质疏松和骨折病史者。2.18岁以下。3.有活动性肝脏疾患，AST及ALT升高大于正常上限2.5倍时。二、用药监护(1)注意低血糖反应。(2)可促进排卵，对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵者，可致重新排卵。第六亚类胰高糖素样肽-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽。一、药理作用与临床评价(一)作用特点机制——以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。在血糖水平较低时不抑制胰高血糖素的分泌。最大作用出现在用药后3h。优势：(1)增加胰岛素分泌、外周组织对胰岛素的敏感性——降低餐后血糖。(2)增加胰岛素分泌主基因的表达——增加胰岛素的生物合成，每日注射1次即可。(3)控制患者收缩压，改善心血管功能和降低心血管事件风险。(4)显著降低体重。艾塞那肽【用法与用量】1.仅用于皮下注射。2.一日2次，于早餐和晚餐前60min内给药，餐后不可给药。3.每一次给药剂量都是固定的，不需要根据血糖水平作随时调整。(二)典型不良反应1.低血糖。2.胃肠道不适、呕吐、消化不良、腹泻、胰腺炎、体重减轻和过敏性反应。(三)禁忌证1.1型糖尿病;糖尿病酮症酸中毒患者。2.胰腺炎患者;有个人及家族甲状腺髓样癌病史者;多发性内分泌腺肿瘤综合征2型的患者。第七亚类二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀。一、药理作用与临床评价(一)作用特点进食后血糖高时，胃肠分泌两种肠促胰岛素，促进分泌胰岛素。但这两种肽均可迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解。DPP-4抑制剂——抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，延长其活性——促使胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌减少，并能减少肝葡萄糖的合成。特点：(1)中效、稳定地降低糖化血红蛋白。(2)能与其他降糖药任意搭配。(3)刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，发生低血糖反应较少，对体重、血压几无影响。(二)典型不良反应常见