肺炎支原体肺炎的治疗

肺炎支原体肺炎的治疗空军总医院刘春灵肺炎支原体（MP）主要感染儿童和青少年，主要导致肺炎，症候群简单：主要是发热和咳嗽；治疗主要是针对病原体的抗感染治疗。支原体是能够在无生命培养基中生长繁殖的最小原核细胞型微生物，广义上属于细菌类，也被称之为缺细胞壁的真细菌。因此MP感染抗菌药物治疗有效。广州儿童医院173例因重症肺炎死亡儿童的尸检肺组织标本，以巢式PCR和免疫组化法检测MP，总阳性率为92.4%[1]。MP急性感染易导致肺炎，我们报告的一组双份血清确诊的住院儿童MP急性感染病例，体温峰值≥39℃者占91.6%，全部X线诊断肺炎[2]；我们已报告的2组成人MP急性感染病例，X线诊断肺炎比率分别为77%和92%[3-4]。依照我国《抗菌药物临床应用指导原则》，社区获得性肺炎应尽早开始抗菌药物经验型治疗。因此我们以为对症状明显且来到医院就诊的MP急性感染患者，抗菌药物治疗是必要的。一、抗菌药物的选择主要根据2个方面考虑决定：药效（抗菌谱和抗菌活性）和不良反应。多种抗菌药物对MP的体外最低抑菌浓度范围见表1。1.因支原体没有细胞壁，因此作用于细胞壁的抗菌药物对MP无效。如β-内酰胺类的青霉素类和头孢类抗生素，糖肽类的万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等。2.从理论上说，只要不是作用于细菌细胞壁的抗菌药物对MP感染治疗均可能有效，但体外药物敏感试验显示：磺胺类、嘧啶类、多粘菌素、萘啶酸和利福平对MP均无效。体外药敏试验林可霉素（洁霉素）无效，克林霉素（氯洁霉素）有效，但有限的报告提示，克林霉素在体内可能没有作用。氨基糖苷类抗生素如庆大霉素和酰胺醇类的氯霉素，最低抑菌浓度虽在敏感范畴，但在敏感的临界值区域；《抗菌药物临床应用指导原则》指出：任何一种氨基糖苷类的任一品种均具有肾毒性和耳毒性。老人、小儿患者尽量避免使用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物。由于氨基糖苷类药物抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此社区获得性肺炎不宜选用本类药物治疗。同样，由于氯霉素对MP的抗菌活性低，且又有血液系统毒性，也不建议用于MP感染的治疗。表1.不同抗菌药物对MP的最低抑菌浓度（MIC）范围(μg/ml)[5]抗菌药物MIC(μg/ml)注意和建议大环内酯类肝毒性。红霉素≤0.004–0.06罗红霉素≤0.01–0.03与牛奶同服，因其脂溶性强而吸收良好。克拉霉素≤0.004–0.125肺中分布高。不良反应发生率低。孕妇禁用。阿奇霉素≤0.004–0.01孕妇和哺乳期妇女慎用。交沙霉素≤0.01–0.03乙酰螺旋霉素≤0.01–0.25麦迪霉素≤0.015泰利霉素≤0.001–0.06美国FDA对此药可能引起致死性肝衰竭发出了强烈警告四环素类影响牙齿和骨发育，可透入胎盘和进入乳汁。孕妇哺乳妇女及8岁以下（＜8岁）儿童禁用。四环素0.12–1多西环素（盐酸强力霉素）0.03–0.5口服吸收好。米诺环素（美满霉素）0.06–0.25口服吸收好，迅速。四环素类中抗菌作用最强.喹诺酮类可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童慎用。可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用。可影响睡眠。环丙沙星0.5–2氧氟沙星0.05–2可进入乳汁，哺乳妇女禁用。左氧氟沙星0.5–1加替沙星0.06–1低钾和糖尿病患者慎用莫西沙星0.06–0.3口服吸收好，迅速。吉米沙星≤0.008–0.12其他抗菌药物氯霉素2–10庆大霉素2-16克林霉素（氯洁霉素）≤0.008–2与红霉素有拮抗，不可联合应用。体内可能不敏感。注：数据主要编辑自国内学者近年已发表的多个研究报告。不同报告使用的方法不同、抗生素的浓度不同。*无数据。注意和建议主要来自《新编药物学》第17版。3.治疗MP感染的抗菌药物国内外推荐和常用的都只有三类：大环内酯类、喹诺酮类和四环素类。首选大环内酯类。大环内酯类药物中，可口服的，红霉素、螺旋霉素、琥乙红霉素是第一代（天然），对胃酸不稳定，胃肠反应大，制成肠溶剂型后，其生物利用度受到一定影响，所以口服效果受限。罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素属于第二代（半合成），能耐胃酸的降解，半衰期长，给药次数少(1-2次/天)，胃肠道副反应低。第三代是把l4元大环内酯C．3上的红霉糖基替换为羰基而得到的酮内酯类，如泰利霉素，其对野生型核糖休的结合力较红霉素和克拉霉素分别强约10倍和6倍；但美国FDA对此药可能引起致死性肝衰竭发出了强烈警告，加拿大卫生部也因此取消了其部分适应症。可静脉用药的大环内酯类的药物中，主要是红霉素和阿奇霉素，阿奇霉素抗菌活性高于红霉素、胃肠道副反应小、每天只需用药一次、患者的耐受性和依从性好于红霉素，而在临床被越来越多地选择使用；而我们的一组MP肺炎患儿的临床资料显示，静脉点滴足量红霉素的效果好于阿奇霉素，但无明显统计学差异[2]四环素类中，抗菌作用的强弱依次为米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）、多西环素（强力霉素）、四环素。应用较多的是口服制剂。新一代喹诺酮类药物，如左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等，由于显著提高了对肺炎链球菌、厌氧菌和对呼吸道非典型病原体包括MP抗菌活性，因而还被称为呼吸喹诺酮类。虽然所有喹诺酮类的最低抑菌浓度比大环内酯类高，但喹诺酮类对MP是杀菌作用，大环内酯类和四环素类大都是抑菌。还有喹诺酮类药物不受质粒传导耐药性的影响，与许多抗菌药物间无交叉耐药性，因此可与其他药物联合使用。莫西沙星口服吸收也好且迅速。4.儿童急性MP感染患者：四环素类可沉积于牙齿和骨中，造成牙齿黄染，影响婴幼儿骨骼正常发育，8岁以下（小于8岁）不可用。喹诺酮类对骨骼发育可能产生不良影响，我国《新编药物学》和《抗菌药物临床应用指导原则》都规定该类药物避免用于18岁以下成年人；但2011年发布的《美国儿科感染病协会和美国感染病协会临床实践指南：婴儿及3岁以上儿童社区获得性肺炎管理》中，对于骨骼发育成熟的青春期少年，可以给予左氧氟沙星和莫西沙星治疗（口服和静脉）。在我国，对于8岁以下的小儿，只有大环内脂类药物可用；8-17岁少年儿童可用大环内酯类和四环素类。二、抗菌药物治疗：MP急性感染还不能早期确诊。既往健康的儿童青少年，急性起病，发热咳嗽为主要症状，儿童患者即使白天咳嗽严重晚上入睡后不咳嗽或轻微咳嗽，痰不多，无明显鼻塞流涕，肺部听诊体征较少;外周血白细胞总数不高；尤其是X线提示肺炎，应考虑MP感染的可能[2-4]。选择可以覆盖MP的大环内酯类或四环素类或喹诺酮类抗菌药物。依据病情轻重及患者个体情况，或单一用药，或联合用药，或门诊口服药物治疗或者是住院治疗。1.口服药物治疗（轻症患者或停静脉用药后的延续治疗）：首选阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素中的一个；可选择或替换的：强力霉素，美满霉素，左氧氟沙星，莫西沙星。2.静脉用药：首选阿奇霉素或红霉素，可选择或替换的：左氧氟沙星和莫西沙星。三、抗菌药物治疗中经常遇到的问题及对策1.大环内酯类耐药MP菌株感染：如果临床诊断急性MP感染，大环内酯类抗生素治疗72小时发热不退，则可能感染了大环内酯类耐药菌株。①依据文献比较，我国的大环内酯类耐药菌株的比率全球最高，曹彬等和辛德莉等分别在2010年和2006年报告临床分离到的67株和13株MP，对大环内酯类的耐药率均为69%[6-7]。②我国曹彬的研究和日本的两项研究结果均显示：与敏感株引起的急性MP感染患者比较，大环内酯类耐药株引起的MP急性感染患者退热时间显著延迟，抗生素持续治疗时间延长。曹彬等报告，在10例起始接受大环内酯类抗生素治疗的MP感染患者中，9例大环内酯类耐药菌株感染者的退热时间均超过了72小时。对策：①更换抗菌药物：迄今为止，国内外还没有报道过对四环素类和喹诺酮类耐药的MP菌株，曹彬和ZHAOFei分别报告了67株和40株临床分离到的MP菌株，其中分别包括47例和38例大环内酯类耐药菌株，全部对四环素和喹诺酮类敏感[6,8]。因此，8-17岁儿童少年可以换用四环素类抗生素，成人患者可以换用四环素类和喹诺酮类药物。②小于8岁的小儿患者无药可换，只能持续应用大环内酯类药物。我们的研究发现，可能感染耐药菌株持续高热下仍继续使用大环内酯类药物，患儿的病情并不加重[2]。日本的Suzuki等比较了11耐药株和26敏感株MP感染的病人，给予大环内酯类药物治疗，显示耐药组发热持续时间比敏感组长，但即使不换药，体温也能恢复正常[9]。③有研究显示静脉人血丙种球蛋白制剂有较高的抗MP的活性[10]。若持续过高热，可考虑给予人血丙种球蛋白辅助治疗，一次5克即可。我们报道的一组儿童MP肺炎病例，7例持续高热患儿，6例一次5克、只一例连续2天2次共10克静脉给予人血丙种球蛋白治疗，全部有效[2]。迄今为止，我国还没有血浆蛋白制品传染疾病的报道。2.抗生素联合用药问题：严重感染病例需考虑联合应用抗菌药物。大环内酯类和四环素类属于快速抑菌药，而β内酰胺类和喹诺酮类属于繁殖期快速杀菌药。一直有一种观点：繁殖期杀菌药和快速抑菌药物不能联合使用，因两类药物作用拮抗。可能源于1951年Lepoer等发表的一个研究报告，肺炎链球菌脑膜炎，单一青霉素治疗组病死率30.2%，而青霉素+金霉素治疗组病死率71.4%。然而，上世纪90年代以来，多个临床研究证实β内酰胺类+大环内酯类联合使用不会产生不利后果，而且疗效明显提高。我们曾报告的一组成人急性MP感染病例，4例患者入院后即给予静脉点滴环丙沙星+红霉素或阿奇霉素治疗，14-37小时体温降至正常[3]。我国2006年发布的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》及美国2007发布的《美国感染病协会/美国胸科协会:成人社区获得性肺炎管理指南》中，都推荐了β内酰胺类+大环内酯类联合应用（包括门诊病人口服药物治疗）。3.静脉点滴红霉素的胃肠道反应。是红霉素使胃肠道平滑肌强烈收缩所致。对策：①硝苯地平：10mg(成人),0.3-0.5mg.kg-1(小儿),静脉点滴红霉素前10-15分钟，舌下含化。②蒙脱石散剂（思密达）：1.5g(≤3岁)，3g（＞3岁），静脉点滴红霉素前15分钟口服。③西咪替丁：0.2g（成人），10-15mgkg-1(小儿)，静脉点滴红霉素前，静脉输入（如小壶入药）。④维生素K1：5-10mg加入红霉素溶液中静点。⑤山莨宕碱（654-2）：10mg(成人)，0.2-0.4mgkg-1(小儿),加入红霉素溶液中静点[11]。另外，阿奇霉素的胃肠道副反应小于红霉素，因此若是输液红霉素胃肠道反应大可换阿奇霉素。总之，治疗MP急性感染国内外推荐和常用的只有大环内酯类、喹诺酮类和四环素类，首选大环内酯类。我国对大环内酯类耐药的MP菌株比率达69%以上，但对四环素和喹诺酮类药物都敏感。若大环内酯类药物治疗72小时体温不降，应考虑可能感染了大环内酯类耐药菌株，18岁以上或骨发育已成熟青少年可以换用四环素类或喹诺酮类药物；8-17岁的少儿，可以换用四环素类；小于8岁的小儿无药可换，根据我们自己的经验及不多的文献，建议可以考虑静脉给人血丙种球蛋白治疗。参考文献1.OuZY,ZhouR,WangFH,etal.RetrospectiveAnalysisofMycoplasmapneumoniaeInfectioninPediatricFatalPneumoniainGuangzhou,SouthChina.ClinicalPediatrics2008;47:791-796.2.LiuCL,WangGQ,ZhangB,etal.Mycoplasmapneumoniaepneumoniainhospitalizedchildrendiagnosedatacutestagebypairedsera.ChinMedJ(Engl).2010Dec;123(23):3444-50.3.刘春灵，纪树国，张波，等．成人肺炎支原体现时感染的临床表现．中华医学杂志，2006，86：1187—1190．4.Chun-lingLIU.Mycoplasmapneumoniaeinfectioninhospitalizedadultsdiagnosedbymodifiedpa