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第四十章大环内酯类/林可霉素类/多肽类抗生素大环内酯类——含有14、15和16元大环内酯环的抗生素1.14元：红/克拉/罗红/泰利霉素和喹红霉素2.15元：阿奇霉素；3.16元：(乙酰)麦迪霉素/(乙酰)吉他霉素/(乙酰)螺旋霉素等。按化学结构分为：第一代天然：20世纪50年代红/麦迪/螺旋霉素因窄谱、胃肠反应、耐药性而临床使用受限按临床上市时间不同分为：第二代半合成：70年代罗红/克拉/阿奇霉素优点：因良好的PAE，现用于呼吸道感染第三代:泰利霉素、喹红霉素已上市一、抗菌作用第一代第二代1.与PG相似但略广抗菌谱扩大，对G-菌抗菌活性提高。2.军团/弯曲/衣/支/白喉/厌氧3.对耐药的葡萄球菌有效二、作用机制大环内酯类、林可霉素作用于细菌50S亚基，抑制移位酶和肽酰基转移酶，从而抑制细菌蛋白质合成。为什么不影响人体细胞？？AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶移位酶三、耐药机制1.产生灭活酶——红霉素酯酶。2.靶位改变——甲基化酶使核糖体的药物结合部位甲基化。3.细菌摄入药物减少—使膜成分改变或出现新成分4.主动外排增多注：大环内酯类之间有交叉耐药性由链霉菌培养液中提取获得红霉素(erythromycin)吸收：第一代(红)不耐酸，第二代耐酸，F提高分布：广，胆汁/前列腺浓度高，但不易到脑脊代谢：肝排泄：红和阿奇----胆汁，部分经肝肠循重吸收克拉霉素----肾。四、药代动力学：喹诺酮类依托红霉素：耐酸，口吸好，肝损害＞红，胃肠反应＜红硬酯酸红霉素：耐酸，不良反应≈红琥乙红霉素：耐酸，口吸好，肝损害＜依托红。乳糖酸红霉素：5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释，ivgtt红霉素眼膏和外用制剂：红霉素常用剂型与青霉素相似而略广G+球菌：金、链、肺G-球菌：脑、淋G+杆菌：白、破、炭、产G-杆菌：流、百三螺一放某些G-杆菌：军团/弯曲杆菌支、衣、立克首选厌氧菌相似略广抗菌谱1.首选：白喉带菌者；支原体肺炎；沙眼衣肺炎；弯曲杆菌致败血症（肠炎）；军团病。2.耐青金葡及对青过敏者3.厌氧菌所致口腔感染临床应用胃肠道反应：po或ivgtt均可产生，发生率30%肝损害：转氨酶升高，黄疸耳毒性：过敏反应：少数药热、药疹、荨麻疹等；不良反应克拉霉素(clarithromycin)抗菌活性＞红：耐酸：口服吸收不受食物影响首过消除明显：F=55%PAE明显：t1/2≈3-7h(Bid)不反：少。抗菌谱/抗菌活性＞红po吸收快/组织分布广/细胞内游离浓度高于血药浓度10-100倍。t1/2长达35～48h，为大环内酯类中最长者；不良反应轻：肝肾功能不良者可用。阿奇霉素(azithromycin)Qd包括林可霉素（lincomycin，洁霉素）克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）林可霉素由链丝菌产生，两药抗菌谱和抗菌机制相同，但克林霉素具有生物利用度高/抗菌活性强/毒性低等优点，故临床常用克林霉素。第二节林可霉素类抗生素一、体内过程：骨组织浓度高二、抗菌谱：对厌氧菌(强)/需氧G+菌/G-杆菌/肺炎支/沙眼衣有效三、抗菌机制：与红似四、临床应用：1.金葡菌骨髓炎首选2.需氧G+球菌→感染。3.厌氧菌→口腔/腹腔/妇科感染；克林霉素、林可霉素五、不良反应：iv较严重，包过反/呼困(欣弗事件：克林霉素注射液)。po：胃肠反应，长期用致假膜性肠炎【反应】7月24日，青海西宁患者使用“欣弗”后，出现胸闷/心悸/过反/呼困/肾衰/血尿等临床症状，青海药监局第一时间发出紧急通知，要求该省停用。【停用】8月3日，卫生部连夜发出紧急通知，要求停用“欣弗”。同一天，卫生部新闻发言人毛群安表示欣弗事态比“齐二药”更为严重。【死亡】8月4日，通报第一例死亡案例，哈尔滨一名6岁女孩因静脉点滴克林霉素导致死亡。8月5日，全国不良反应事件报告81例，涉及10个省份。其中3例死亡。【结果】8月15日，SFDA通报了欣弗注射液引发的药品不良反应事件调查结果，安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。截至目前，全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例；死亡11人。“欣弗”事件回顾2006年08月16日一、万古霉素类（Vancomycins）1.万古霉素(vancomycin)2.去甲万古霉素(norvancomycin)3.替考拉宁(teicoplanin)第三节多肽类抗生素万古霉素（Vancomycin）50年代末，该药以其对耐青霉素葡萄球菌的良效而问世，成为抗G+菌：如金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌、肺炎链球菌等强力的“王牌”抗生素。其后，由于发现其毒性较大，加之到60年代毒性较小的抗葡萄球菌半合成青霉素和头孢菌素相继上市，以及当时的耐药问题还不是十分尖锐，使其应用受到了限制。近年来，由于MRSA，MRSE的感染增多，使得万古霉素在临床上又重新确立了特殊地位,九十年代以来一直被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。万古霉素一、抗菌机制：阻断细胞壁合成，繁殖期窄谱快速杀菌二、耐药性：耐万古霉素肠球菌（VRE）正在增多。三、体内过程：po不吸收，只iv。分布广不易透过BBB四、抗菌谱与临床应用：仅用于严重G+菌(尤其是MRSA/MRSE/肠球菌)的感染。po用于伪膜性肠炎和肠道感染。五、不良反应：耳、肾、过敏（红人综合征）、胃肠快速iv万古霉素→皮肤潮红/红斑/心动过速/低血压二、多粘菌素类（Polymyxin）1.仅对G-杆菌作用强，尤其绿脓杆菌，窄谱慢效杀菌剂2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性3.少用，主要用于耐药的绿脓杆菌引起的感染。4.毒性大：肾/肝/神经/过敏反应多粘菌素B/E/M小结红霉素1.可扩散进入哪里，经何分泌？2.抗菌谱？3.抗菌机理？4.首选用于？5.主要不反？林可霉素类1.哪里分布浓度高2.抗菌谱？---厌氧菌(强)/需氧G+菌/G-杆菌/肺炎支/沙眼衣有效3.抗菌机理？4.首选用于？5.不良反应？万古霉素类1.抗菌谱？2.抗菌机理？3.临床应用？---仅用于严重G+菌（MRSA/MRSE/肠球菌）感染。---po用于伪膜性肠炎和肠道感染。4.不良反应？多粘菌素类1.抗菌谱？2.抗菌机理？3.临床应用？4.不良反应？病例题1.女性，18岁，上呼吸道感染、高烧，青霉素皮试阳性，宜选用下列药物治疗2.患者，女性，27岁。确诊为金葡菌引起的急性骨髓炎，最佳选药应是：A.红霉素B.林可霉素C.阿莫西林D.卡那霉素