氨基糖苷类抗生素

第七组：陈基元范成志任江涛顾世兴张志豪一、化学结构及分类化学结构：氨基环醇和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。分类：天然：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素半合成：阿米卡星、奈替米星、依替米星等氨基糖苷类药理作用氨基糖苷类作用机制抑制蛋白质合成①与细菌核糖体30S亚基结合，抑制30S始动复合物的形成；②阻止酰胺tRNA在A位的正确定位，干扰功能性核糖体的组装，抑制70S始动复合物形成；③选择性的与30S上的靶蛋白（P10）结合，引起错配；④阻止终止密码子与A位结合，阻碍肽链释放。使核糖体耗竭；近年来的研究表明它们直接与30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位结合,虽然氨基糖苷类抗生素结合的是rRNA的保守区域,但它们对原核和真核核糖体的作用大不相同氨基糖苷类作用机制带正电荷的抗生素通过离子吸附附着于带负电荷的细菌的磷脂膜上，造成包膜缺损，包膜通透性增加，胞内物质外漏导致死亡。使细菌胞膜通透性增加氨基糖苷类抗生素需经细胞外膜的亲水孔渗入并通过细胞内膜上氧依赖性主动跨膜转运系统进入细菌细胞内发挥作用，因厌氧菌缺乏次转运系统，故对厌氧菌无效。氨基糖苷类只对需氧型细菌起作用的原理耐药性耐药性①产生钝化酶②改变膜通透性③修饰靶位、降低对药物的亲和力⑴氨基糖苷磷酸转移酶APH⑵氨基糖苷乙酰转移酶⑶氨基糖苷类核苷转移酶氨基糖苷类抗生素钝化酶作用于特定的氨基或羟基,从而使氨基糖苷类抗生素发生钝化,导致被钝化的抗生素很难与核糖体结合,使加速药物摄入的能量依赖阶段二(EDP-Ⅱ)不能进行,从而导致高度耐药。产生钝化酶药物摄入与积累的降低常见于非发酵革兰氏阴性杆菌,可能是由于细胞膜的不渗透作用造成的。一般的好氧革兰氏阴性菌也具有适应性耐药现象,在氨基糖苷类抗生素作用下,细菌厌氧呼吸途径的基因调节膜蛋白的变化可能是这一现象的原因,因其为细菌固有特性,影响到所有氨基糖苷类抗生素,导致中度耐药性。因此,在临床上非常重要。改变膜通透性尽管氨基糖苷类抗生素的结合点在核糖体RNA(rRNA)上,一般来说,这一靶位的改变并不会导致耐药性,这主要是由于rRNA是蛋白质合成的功能中枢,这一功能是经过周密保护的。而且生物具有编码rRNA的多重拷贝,要使rRNA对与其结合的抗生素产生耐药性,则所有这些基因都要发生突变,这在实际上是不大可能发生的。但rRNA特定的突变却是造成链霉素耐药性的一个原因。另外,对氨基糖苷类抗生素产生菌的16SrRNA的烷基化,导致产生菌对该类抗生素高度耐药。修饰靶位、降低对药物的亲和力1不良反应（一）耳毒性损害前庭蜗神经（第Ⅷ对脑神经）1.前庭神经损害表现：眩晕、头昏、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调发生率：新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞依米替星2.耳蜗神经损害表现：耳鸣、听力下降、甚至永久性耳聋；发生率：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素＞依米替星。氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体。氨基糖苷类抗生素引起的细胞内氧自由基活动增强是毛细胞损害的重要因素之一,因此局部或者全身应用氧自由基清除剂可以保护耳蜗免受氨基糖苷类抗生素的损害。钙激活的蛋白酶在氨基糖苷类抗生素引起的毛细胞破坏过程中同样扮演了重要的角色,因此抑制钙激活蛋白酶的活性也能有效保护耳蜗毛细胞。不良反应耳毒性（不可逆）临床注意：使用此类药时应避免使用其他耳毒性及掩盖耳毒性的药物1预防耳毒性的措施1.先兆症状：眩晕、耳鸣2.听力监测3.避免+耳毒性药物（万古霉素、呋塞米、甘露醇）4.监测血药浓度12mg/L5.老年人、小儿慎用“亚临床耳毒性”发生率高达10%-20%一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复发生率：新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素＞依替米星肾功能的改变早于听觉损害，如果在发现肾功能改变的早期及时停止使用氨基糖苷类抗生素，则可以完全避免听觉障碍的发生；但是如果在肾功能改变后继续用药则耳聋不可避免。肾毒性临床注意：注重肾毒性生物标志物的建立选择，避免使用增加肾毒性的药物，肾功能不全者宜减用或慎用。主要损害近曲小管上皮细胞，中毒初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿等1检查肾功能：蛋白尿、管型尿、血液尿素氮和肌酐升高、尿量＜240ml/8h等，立即停药。避免+肾毒性药物如两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素E、万古霉素等监测血药浓度肾功能减退患者慎用或调整给药方案预防肾毒性的措施常见于腹膜内或胸膜内应用。原因可能是药物与离子络合或竞争，抑制Ach并降低突触后膜对Ach的敏感性，使得神经肌肉接头传递阻断。肾功能减退、血钙过低、同时使用肌松剂、全麻药时易发生，重症肌无力时尤易发生。葡萄糖酸钙和新斯的明能翻转这种阻断作用，可用于此类的不良反应。神经肌肉阻断作用变态反应偶可见严重的过敏性休克，尤其是链霉素。防治措施同青霉素。常用氨基糖苷类抗生素①链霉素②庆大霉素③妥布霉素④阿米卡星⑤奈替米星⑥异帕米星链霉素：（抗菌谱广，对多数革兰阴性菌有较强抗菌作用）临床应用①与四环素连用，是治鼠疫的首选②单独用于兔热病③与四环素连用，可治疗布氏杆菌病④与青霉素联用，治疗绿色链球菌引起的心包炎⑤与利福平、异烟肼合用治疗结核病初期易引起变态反应，注射前应皮试。庆大霉素①严重革兰阴性杆菌的感染，如败血症、骨髓炎等，庆大霉素是首选药②绿脓杆菌感染③病因未明的革兰阴性杆菌混合感染④与青霉素联合应用治疗肠球菌心内膜炎⑤口服可用于肠道感染或肠道手术前准备⑥可局部用于皮肤，粘膜表面之感染妥布霉素：革兰氏阳性菌中只对葡萄球菌有效，对铜绿假单胞菌作用比庆大霉素强2-5倍，对庆大霉素无用时还有效。阿米卡星：抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素，其突出优点是对许多肠道革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定，故对一些常用的氨基糖苷类的菌株有效，常作为此的首选药物。氨基糖苷类抗生素总结①极性强，解离度大，口服难吸收，多采用非肠道途径给药，体内具有相似的过程。②多环节抑制细菌蛋白质合成，破坏胞浆膜的完整性。③具有较长的抗生素后效应。④具有初次接触效应。⑤不良反应相似。⑥各药之间存在交叉耐药性。