常见毒品的种类及成瘾机制

1毒品的种类及成瘾机制生47陈若煦2014012479胡爽20140124802014/12/28引言：目前，全世界毒灾泛滥，毒情触目惊心。据联合国世界卫生组织统计的数字显示，目前全世界吸毒人数已超过2亿人，直接因吸毒致死的人数仅次于患心脏病和癌症死亡的人数。本文旨在讨论毒品基本种类特征和成瘾机制。关键词：鸦片，吗啡，海洛因，可卡因，安非他命（冰毒），LSD，大麻，奖赏机制。定义：根据《中华人民共和国刑法》第357条规定，毒品是指鸦片、海洛因、安非他命、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。分类：按照对人体的作用来分，毒品可以分为四类。一，中枢神经兴奋型，如可卡因，安非他命。二，中枢神经镇静型，如鸦片，吗啡，海洛因，安眠酮，安定类，巴比妥类。三，致幻型，如LSD，麦司卡林。四，综合作用型，如大麻。联合国禁毒公约就是按照这种方法分类的。奖赏机制：作出某一决策后被证实正确并产生了好的结果,大脑会向负责决策的区域发送“奖赏”信号,这会促进人的认知能力进一步提升,形成良性循环,这被称作“奖赏效应”。中枢神经系统内存在“奖赏系统”，主要涉及中脑腹侧被盖区（VTA）、伏核（NAc）、弓状核、杏仁核、蓝斑和中脑导水管周围灰质等脑区；中脑边缘多巴胺系统（MLDS）是其关键，中脑腹侧被盖区及其投射区的伏核是主要的神经解剖结构；此外还涉及多种神经递质，如多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸以及内源性阿片肽系统等。中脑边缘-多巴胺神经系统回路是中枢“奖赏系统”的关键部分，起源于中脑腹侧被盖区，通过前脑侧束投射到边缘系统和皮层的多巴胺能神经元2胞体，终止与伏核。实验证明，病毒的成瘾机制与大脑奖赏机制密切相关。一、中枢神经兴奋型可卡因十六世纪，西班牙探险家曾注意到南美土人通过咀嚼古柯树叶来提神。1855年，德国化学家G.Friedrich从古柯树叶中提取出麻药成分Erythroxylon；1859年，A.Newman精制出更高纯度的物质，命名为Cocaine,即可卡因；1880年W.S.Halsted将可卡因制为局部麻醉剂；1884年S.Freud首先推荐用可卡因作局部麻醉剂、性欲刺激剂、抗抑郁剂，并在其后很长时间里用于治疗幻想症。后来人们将可卡因用于治疗哮喘类疾病引起的鼻窦不适，用作局部麻醉剂或血管收缩剂；可作强烈的天然中枢兴奋剂，因此被作为毒品而滥用。可卡因又称古柯碱，化学名称苯甲酰甲基芽子碱（8-甲基-3-（苯甲酰氧基）-8-氮杂双环[3,2,1]辛烷-2-甲酸甲酯），多呈白色结晶粉末状。不纯的可卡因中还含有芽子碱（爱康宁）、苯甲酰芽子碱、肉桂酰可卡因、N-甲醛可卡因、6-羟基可卡因、3,4,5-三甲氧基肉桂酰可卡因等。可卡因的主要代谢产物为苯甲酰芽子碱、芽子碱、芽子碱甲酯等。可卡因苯甲酰芽子碱芽子碱芽子碱甲酯作用机制1．经典可卡因成瘾机制：可卡因与多巴胺转运体结合，抑制多巴胺的重摄取，导致大脑内的多巴胺能神经元持续兴奋，使使用者产生快感并成瘾。需要。长期可卡因处理后，大脑中G蛋白信号传递激活因子蛋白水平持续上升，由此可引起多巴胺D2i调节的信号转导通路下降，同时加强D2s调节的信号转导通路，使细胞活性和腺苷酸环化酶、cAMP、PKA和下游的效应器如CREB、Fos相关蛋白的水平显著地升高。可卡因影响基因表达最重要的是Fos与Jun家族编码的及早基因（IEG），其中Fos家族包括C-Fos、FosB、Fra-1、Fra-2；Jun家族包括C-Jun、JunB和JunD。Fos与Jun家族形成二聚体活化蛋白（AP-1）。AP-1进一步与靶基因调控区中相应的GRE位点结3合。因此推测，可卡因是通过调控Fos家族的转录而参与了成瘾机制的形成。多巴胺转运体是位于多巴胺神经元突触前膜的一种膜蛋白，其主要功能是重摄取突触间隙的多巴胺，限制多巴胺与其受体的作用时间、程度、范围，在多巴胺神经元信息传递中发挥重要作用。用可卡因作用多巴胺转运体基因敲除的小鼠并未引发其伏核中多巴胺水平的上升，可得出，多巴胺转运体在可卡因的奖赏机制中发挥着重要。正常生理状态下，首先多巴胺和Na+与突触前膜的多巴胺转运体上相应的位点结合（多巴胺转运体含12个疏水跨膜区域（TMD），Na+结合位点可能为TMD1~3），接着Cl−结合到自己的位点上，最后多巴胺转运体将多巴胺从突触间隙转运到细胞内储存。可卡因在多巴胺转运体上的结合位点与Na+相同，是其竞争性抑制剂；多巴胺的非竞争性抑制剂。可卡因存在时，通过和Na+竞争同一结合位点而间接地抑制多巴胺的转运。同时，可卡因可以增强在电刺激作用下的多巴胺能神经元的多巴胺释放量。多巴胺储存在多个存储池中，其中约80%不可立即释放；而经可卡因处理后，这些多巴胺可在突触前末梢受到刺激后很快地释放出来；表明可卡因可能参与重塑突触前末梢内的多巴胺存储池，进一步增强成瘾性。也有研究发现5-羟色胺转运体、去甲肾上腺素转运体在可卡因成瘾中具有一定的作用。2．表观遗传学机制:可卡因通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路，进而影响基因的表达目前已知多巴胺受体分为D1类和D2类，其中D1包括D1和D5受体，D2类包括D2、D3和D4受体。这两类受体均参与自我给药行为，D2受体介导兴奋剂的增强效应，D1受体则发挥允许作用，因而内源性多巴胺对D1受体的刺激为D2受体介导的行为和基因调节所需要。长期可卡因处理后，大脑中G蛋白信号传递激活因子蛋白水平持续上升，由此可引起多巴胺D2i调节的信号转导通路下降，同时加强D2s调节的信号转导通路，使细胞活性和腺苷酸环化酶、cAMP、PKA和下游的效应器如CREB、Fos相关蛋白的水平显著地升高。多巴胺4可卡因影响基因表达最重要的是Fos与Jun家族编码的及早基因（IEG），其中Fos家族包括C-Fos、FosB、Fra-1、Fra-2；Jun家族包括C-Jun、JunB和JunD。Fos与Jun家族形成二聚体活化蛋白（AP-1）。AP-1进一步与靶基因调控区中相应的GRE位点结合。因此推测，可卡因是通过调控Fos家族的转录而参与了成瘾机制的形成。安非他命安非他命化学名称为苯丙胺，早期用于治疗气喘、睡眠失常和过动症状，是一类神经中枢兴奋剂及抗抑郁药。躯体耐受性出现得非常快，具有成瘾性，因而被列为毒品。常见类似物有甲基苯丙胺和麻黄素。苯丙胺甲基苯丙胺麻黄素NHCCCCH3OHNH2NHCCCCH35麻黄素又称麻黄碱，存在于多种麻黄属植物中，为拟肾上腺素，能兴奋交感神经，松弛支气管平滑肌、收缩血管，有显著的中枢兴奋作用；甲基苯丙胺即常见毒品冰毒的主要成分，又称去氧麻黄素，作用较安非他命更快更强，为本世纪滥用范围最广的毒品。作用机制1．多巴胺作用机制苯丙胺类药物化学结构与单胺类递质（多巴胺，去甲肾上腺素，5-羟色胺）相似，因此可作用于各种单胺类转运体（主要有细胞膜表面的多巴胺转运体、去甲肾上腺素转运体和5-羟色胺转运体以及胞质中的囊泡单胺类转运体）。苯丙胺类药物进入神经元与囊泡单胺类转运体-2作用后，促进单胺类物质从储存囊泡释放到细胞浆；与多巴胺转运体、去甲肾上腺素转运体和5-羟色胺转运体作用可促进单胺类递质进一步从胞质释放到突触间隙，间接激动相应的受体。长期滥用后突触后的多巴胺转运系统会发生持久的特征性“神经适应性”改变；突触后受体的敏感性提高，再次接触多巴胺类药物后，药物诱导的精神运动的敏感性提高，造成药物依赖的敏感化。2．非多巴胺作用机制苯丙胺类药物依赖的形成除多巴胺机制外，还有谷氨酸、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等多种非多巴胺机制参与。有研究发现甲基苯丙胺能增加中脑腹侧被盖区部位谷氨酸能神经元的，从而诱发伏核、前额叶皮层多巴胺的释放；γ-氨基丁酸属抑制性神经递质，苯丙胺类药物可以对γ-氨基丁酸能神经元直接产生损害，从而降低后者对多巴胺神经元的抑制性调节。3．遗传基因相关与苯丙胺类药物成瘾有关的基因主要包括：A.单胺类神经递质特别是多巴胺功能及调节相关；B.神经肽及其受体相关，如强啡肽原，阿片受体，可卡因-苯丙胺调节转录肽等；C.抑制性氨基酸神经递质功能及调节相关，如γ-氨基丁酸受体，甘氨酸转运体等；D.信号通路分子和调节分子，如ARRB2，AKT1，FZD3等；E.药物代谢相关酶，如CYP450，谷胱甘肽硫转移酶，SOD2等。二、中枢神经抑制型6鸦片，吗啡和海洛因鸦片是从草本植物罂粟中提取的。吗啡是鸦片中的主要生物碱，作为鸦片的主要有效成分，吗啡在鸦片中含量为7％～14％。在医学上，吗啡为麻醉性镇痛药，具有镇痛及催眠作用，其镇痛作用在自然存在的化合物中是无可匹敌的，因而一直被视为解除剧痛最有效的传统的止痛药，但是易成瘾。海洛因是由吗啡同某种化学添加剂合成的一种有机化合物，纯品为白色结晶，化学上称为二乙酰吗啡。医学上用于镇静、麻醉和止咳，效能相当于吗啡的2～4倍。根据提炼的纯度序号，海洛因又分为2号、3号、4号、5号几种。海洛因的成瘾性极强，一般是吸食一两次即可成瘾。作用机制：1．环磷酸腺苷（cAMP）对成瘾性的影响当吗啡与杂交细胞共同培养时，腺苷酸环化酶最初表现为酶活性降低，细胞内cAMP含量减少，以后细胞内代偿性合成更多的新酶分子，酶活性提高，cAMP含量也增多；培养到2～3天后，酶活性可增加到未加吗啡时的水平。这时要降低酶的活性就需更高浓度的吗啡。而如果此时突然停加吗啡，也就相当于吸毒者突然停用海洛因或其他鸦片类药物，则腺苷酸环化酶活性大大超过原来水平值，细胞内cAMP含量骤增。因此，吗啡引起的腺苷酸环化酶活性增高是产生药物耐受性的生化基础。在吗啡后产生该酶活性的进一步增高，可能是产生戒断症状的生化主因。2．阿片受体后效应的作用阿片受体后效应，是指脑内神经递质与鸦片受体结合。到靶细胞上发挥作用所必须经过的细胞内信号传导效应过程。中枢神经递质与突触后膜受体反应是直接打开离子通道，产生突触后电位，引起兴奋或抑制效应，这是一快速过程。而受体后效应是受体激活后还要通过包括G蛋白系统、蛋白酶、蛋白磷酸酶、磷酸蛋白、第二信使等细胞内信使系统的连接才使细胞内效应系统运转的慢调制过程。（1）基因水平的研究研究显示，神经元内G蛋白、腺苷酸环化酶、cAMP酶、酪氨酸羟化酶和一些磷酸蛋白的基因表达发生改变，从而引起神经元功能的依赖性变化。基因表达改变主要通过受体作用后第一信使和第二信使的蛋白激酶，直接使蛋白质的转录因子发生磷酸化或活化，以及即刻早期基因的基因编码转录因子表达来实现的。实验发现，鸦片类药物短期作用引起即刻早期基因编码转录因子C—fos和C—iun的表达水平降低，长期作7用也保持这种水平；但当用纳络酮诱发戒断综合征时，c一‰和c—jun表达率增高数倍。细胞内基因水平的生化变化与鸦片类依赖相关。（2）奖赏系统（见前介绍）的正性强化作用机制正常情况下，通过神经冲动释放的多巴胺很快被等量重吸收；阿片类可部分地阻断多巴胺重新摄取的通路，使神经元内多巴胺相对增多；过多的多巴胺连续刺激下一个神经元受体，产生一系列强烈而短暂的刺激峰值，于是大脑奖赏系统发出欣悦冲动，使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感。由此可见，奖赏效应是一种正性强化效应，脑内奖赏系统的作用是产生精神依赖及强迫性觅药行为的主要动因。3．中枢其他受体系统的作用（1）肾上腺素受体系统（2）胆碱受体系统（3）5一羟色胺受体系统（4）兴奋性与抑制性氨基酸受体系统三、致幻型LSD化学名称为麦角酸二乙胺，为人工合成的麦角酸衍生物，强烈致幻物。LSD有效剂量为微克级，能造成使用者6到12小时的感官、感觉、记忆和自我意识的强烈化与变化。一般认为无对此类药物的机体上瘾者（可能为精神成瘾）。滥用LSD会出现持久性知觉障碍（HPPD）：视觉会出现障碍，如看到物体周围有光晕、移动的物体后面有轨迹，无法辨别颜色。此外，精神方面会出现极度的恐惧、焦虑等幻觉，出现严重的暴力倾向；还可导致诸如反射亢进、震颤、共济失调、痉挛性瘫痪等。另也可间接影响植物神经系统的活动，包括瞳孔明显扩大、高热、高血糖和心动过速等表现，可造成血压下降和呼吸抑制。LSD作用机制81．目前普遍认