口腔崩解片的技术要求以及开发前景

口腔崩解片的技术要求以及开发前景片剂是一种传统剂型，因质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较困难，因而片剂的使用在某种程度上可能受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等不断涌现。特别是口腔崩解片，因服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。1、口腔崩解片的概念口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。因其在口腔中能快速崩解或深解，因而目前对对其命名较为混乱。其命名包括：口腔片(orallydissolvingtablets)；速溶片、口腔速溶片(fastdissolvingtablets)；速溶剂型(fastdissolvingdosageform，fastdissolvingdrugform，FDDF)；速崩片(rapidlydisintegraringtablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifyingchewabletablets)等。而且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。《中国药典》2000版二部附录中有速释片的收载，因而有厂家以×××速释片的名称申报，后来有商家以×××口腔速溶片的名称进行进口药品注册申报。对此命名混乱的现象，国家药审中心专门组织专家进行论证后认为：速释片已收入《中国药典》2000版附录，但未规定明确的技术要求。考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持，提出的技术要求暂不成熟，且国内无真正的速释片申报，故对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定；口腔速溶片在国外也无相应品种上市，国内的新药申报存在理解和翻译有误，因而暂不认可该新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱；故国家药审中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)。2、口腔崩解片的技术要求和特点⑴口腔崩解片的技术要求2002年5月，国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项。②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。③对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。⑵口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高：口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度；小剂量或分子量小的水溶性药物，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩释解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。②服用方便：口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。③肠道残留少，副作用低：如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。④避免肝脏的首过效应：由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。口崩片约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难--速溶片开发进展随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。在《欧洲药典》开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。例如，泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司开发了Ziplets技术，可适用于水不溶性药物。研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。目前《美国药典》和《欧洲药典》都未对速溶片的崩解试验做出特别的规定，速溶片崩解性的评价方法只能参考分散片和泡腾片的试验方法。用分散片的试验方法测试速溶片得出的结果只能粗略地反映速溶片在口中的实际崩解时间。只有在同一系列的制剂和单个制剂的稳定性试验中，崩解试验才与体内试验的数据表现出良好的相关性。同一系列制剂是指制剂的组成成分相同，成分用量的差异不致显著影响片剂的一般特性。口腔崩解片口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，，片剂置于舌面，，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，，药物即可入胃起效的片剂。口腔速崩片（Orallydisintegratingtablets，简称ODT）是一种新型口服剂型。它是用微囊包裹药物，再添加甘露醇、山梨醇等易溶性辅料制成口服释药系统。该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。口腔速崩片可在唾液中在几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。此种新颖剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。口崩片主要适于以下情况（1）可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等；（2）吞咽困难的患者（如食道癌患者）用药，如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、格拉司琼等；（3）患者不主动或不配合情况下用药，如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；（4）需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物，如阿司匹林、布洛芬等；（5）幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药。口腔崩解片的技术要求2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下2：1应在口腔内迅速崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项2建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准3对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。口腔崩解片的特点1吸收快，生物利用度高口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度对小剂量(60mg=或分子量小的水溶性药物，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。2服用方法口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。3肠道残留少，副作用低如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。4避免肝脏的首过效应由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。5局部治疗作用普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。6发展快由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种。制备方法制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solidstatedissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。冷冻干燥法辅料的选择冻干速溶片的处方包括主药、基质及其他辅料，冻干后使制剂具有一定的形状和强度。为了使冷冻干燥制备的片剂酥松多孔，药物溶液或混悬液中必须保持一定量的气泡，制备的关键首先采取/速冻。其次，可在药物溶液中加入一种或几种表面活性剂，表面活性剂有月桂醇硫酸钠!卵磷脂!吐温和司盘等。为了使药物在混悬液中分布均匀，可以加入一定量长链高分子物质，如多肽类(加明胶或脱水明胶);多糖类(右旋糖酐、葡聚糖、甘露醇和淀粉等);胶类(加阿拉伯胶、黄原胶、树胶)，纤维素类、海藻酸盐类、PVP、聚乙烯醇等，同时也可保持小气泡。根据不同处方需要还可加入其它辅料，常用的有润湿剂(乙醇)，着色剂(氧化铁类)，防腐剂、抗氧剂及香料等。制备工艺冷冻干燥法制备速溶片的原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥产物一般都呈结构疏松，内富细小空隙，能迅速吸收水溶解通过加快冷冻速度，可以使有些药物在重结晶过程中晶体的晶格排列发生改变，使结晶颗粒粒径减小，增大比表面积，或使有些药物产生能量较高的亚稳态或无定形态，这两者都使药物的溶解度和溶解速度增大。冷冻干燥的这些特性被用来制备迅速起效的口溶片和速释片。Wong等9选用黄原胶!明胶和甘露醇为基质采用冷冻干燥技术制备了法莫替丁口溶片。目前，文献报道冷冻干燥工艺制备口溶片药物有盐酸苯丙醇胺、奥沙西泮、劳拉西泮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平和盐酸地芬尼多等，制备速溶片的有盐酸美克洛嗪、沙奥西潘和盐酸地芬尼多等