2016年WHO的修改要点

2016年WHO造血/淋巴系统肿瘤诊断分类的修改要点一MPN1.肥大细胞增多症不再归为MPN，不是惰性血液肿瘤，而是侵袭性血液肿瘤，单独归类；2.BCR-ABL+CML在初诊时仍需要骨髓检查染色体和基因，以保证有足够的造血细胞数量被检查到；3.CML-AP的诊断标准：原始细胞≥20%；髓外原始细胞聚集；对TKI耐药（暂定）；任何部位原始淋巴细胞增多要密切观察，因为ALL变很快；4.BCR-ABL-MPN的诊断：其中之一基因突变：JAK2、MPL、CALR；CSF3R与CNL高度相关；5.与嗜酸细胞增多相关的髓系/淋巴细胞肿瘤：PDGFRA易位；PDGFRB易位；FGFR1易位；T(8;9)((p22;q24.1)/PCM1-JAK2,对JAK抑制剂反应良好；其它累及JAK易位的肿瘤与此有类似的临床及生物学特征，但此次没有划分到此类血液肿瘤中，如t(9;12)(p24.1;p13.2)；t(9;22)(p24.1;q11.2)/ETV6-JAK2;BCR-JAK2;二MDS/MPN1.CMML:80%的患者有SRSF2、TET2和/或ASXL1基因突变，其它可见SETBP1、NRAS/KRAS、RUNX1、CBL、EZH2基因突变；这些基因突变可帮助诊断，但是仅有基因突变不能诊断，因为正常老人也可查到这些基因突变；2.aCML:多与SETBP1、ETNK1突变有关，而没有MPN常见的基因突变JAK2、CALR、MPL;3.MDS/MPN-RS-T:血小板450X109/L,环铁粒幼红细胞≥15%（幼红细胞），常与SF3B1基因突变有关，少数与JAK2V617、CALR、MPL基因突变有关;4.JMML:约90%的患者携带体细胞或生殖细胞以下基因突变：PTPN11、KRAS、NRAS、CBL、NF1;三MDS1成人MDS的分型名称有变（见表），儿童MDS没有变化；2当幼红细胞≥50%时，诊断急性白血病的原始细胞比例占全部有核细胞，而不是NEC，因此既往一些M6划分为MDS;3仅有染色体异常（如+8、-Y、del920q）或基因异常,没有细胞降低或细胞形态异常不能诊断为MDS;480-90%的MDS有以下基因突变：SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53、EZH2;5TP53突变的MDS为侵袭性发展，5q-综合征如果伴TP53基因突变，对雷利度胺疗效差；6MDS-RS与SF3B1基因突变有关，原始细胞不增多，没有5q-；无SF3B1基因突变的MDS-RS预后差；四携带遗传易感基因的髓系血液肿瘤：包括MDS、MDS/MPN、AL（见表）五AML1MLL基因名字改为KMT2A2APL更名为伴PML-RARA基因的APL3重现性染色体/基因异常AML中增加伴BCR-ABL基因的AML;4AML伴CEBPA双突变改善预后，但单突变不改善预后；双突变的预后价值超过多系病态造血；5自发AML增加伴RUNX1突变的AML,无MDS相关的染色体异常，预后差。6MDS相关AML:预后差，包括以下情况之一：至少2系细胞50%以上的细胞形态异常的AML。有MDS病史；有MDS相关染色体异常（不包括del(9q)）但是不包括以下情况：AML伴CEBPA双突变,即使存在多系病态造血，不属于此类；AML伴NPM1突变，即使存在多系病态造血，不属于此类；7治疗相关髓系肿瘤(t-MN)包括t-MDS及t-AML,多与遗传易感基因突变有关，应注意检查；8纯红血病归属为AML，NOS；既往的部分M6归为MDS或MDS相关AML，或AML,NOS。9唐氏综合征相关的髓系增殖包括一过性髓系异常增生（TAM）及髓系白血病，常有GATA1突变、JAK-STAT通路的基因突变及其它附加突变。六B-ALL伴重现性染色体/基因异常的B-ALL中增加了两个亚型：伴21号染色体内扩增（iAMP21）的B-ALL，预后差;但用强化疗预后转好；BCR-ABL样B-ALL:伴有累及其它络氨酸激酶（包括ABL1、ABL2,PDGFRB,NTRK3,TYK2,CSF1R、JAK2等基因易位，已报告有30多个伙伴基因）、细胞因子受体样因子2(CRLF2),或导致促红细胞生成素受体(EPOR)切断或激活的基因异常。一些患者对TKI疗效好，尤其是EBF1-PDGFRB+者。七T-ALL1有一种既往诊断为T-LBL的，现在被证实为良性疾病，典型累及上消化道，也可能发生在其它部位，局部可能复发，但不侵犯全身。累及的淋巴组织检查形态学很像淋巴母细胞，但表型正常，无克隆性征象。2ETP-ALL一般来说ETPALL表达CD7、CD2、CD3、CD4，但缺乏CD1a，CD8;CD5一般阴性或阳性率75%原始细胞;至少表达以下标志之一：CD34,CD117,HLADR,CD13,CD33,CD11borCD65。最重要的是表达髓系相关基因突变，包括FLT3,NRAS/KRAS,DNMT3A,IDH1,andIDH2,而T-ALL的常见突变少见，如NOTCH1、CDKN1/2。开始病例数少的临床结果显示预后差，最近大样本数的结果未显示出预后差。八成熟B细胞肿瘤1儿童滤泡淋巴瘤：可有BCL2蛋白表达，无BCL2、BCL6、C-MYC基因易位。此种类型只需要局部切除，不需要化疗。但是诊断要避免和3级FL、成人FL及DLBCL混淆；2伴IRF4易位的大B细胞淋巴瘤常有IRF4/MUM1强表达，BCL6表达；半数患者表达CD10、BCL2；多数患者有Ig/IRF4重排，比儿童FL更侵袭性。3.几乎100%的HCL有BRAFV600E基因突变；几乎一半HCLv有MAP2K1突变；4.90%的LPL/WM有MYD88L265P基因突变；5.CLL/SLL有TP53、NOTCH1、SF3B1、BIRC3基因突变者预后差；6．MCL:40-75%有ATM基因突变，35%有CCND1突变；15%有NOTCH1、2突变；缺乏CCND1表达或易位的MCL有CCND2易位，伙伴基因常为IGK/IGL。7.既往的DT-DLBCL、TH-DLBCL被称为高度恶性B细胞淋巴瘤；MYC/BCL蛋白均表达称为双表达淋巴瘤（MYC蛋白40%+,BCL250%+），双表达淋巴瘤的预后比其它淋巴瘤差，但比高度恶性B细胞淋巴瘤好。8.DLBCL:常见TP53灭活性突变，免疫监视基因（B2M、CD58）突变，表观调节基因突变（CREBBP/EP300、KMT2D/C(MLL2/3)、MEF2B）,原癌基因激活性突变(BCL6);GCB型常见以下基因异常：累及组蛋白甲基化转移酶的基因EZH2,BCL2易位，运动调节子GNA13。ABC型常见激活BCR/TLR、NFKB通路的基因突变,如MYD88、CD79A、CARD11。EBV+大B细胞淋巴瘤及EBV+粘膜皮肤溃疡,从EBV+DLBCL,NOS中分离出来，独立分类这种类型常为老年性或免疫抑制剂导致，自限性。既往的老年性EBV+DLBCL修改为EBV+DLBCL,NOS9.BLTCF3或其负调控基因ID3突变存在于70%散发性或免疫缺陷相关性BL,40%的流行性BL；30%的BL有CCND3突变；新提出一独立分类，伴11q异常的伯基特样淋巴瘤：形态、病理及临床特点都符合BL，但无MYC易位，C-MYC表达低，多有11q异常（近端获得或远端丢失），复杂染色体异常10.2008年的BL与DLBCL中间型的分类取消11.新增加一类高度恶性B细胞淋巴瘤（HGBL）高度恶性B细胞淋巴瘤伴C-MYC及BCL2和/或BCL6易位或扩增，也即既往的DH-DLBCL、TH-DLBCL；MYC/BCL蛋白均表达称为双表达淋巴瘤（MYC蛋白40%+,BCL250%+），双表达淋巴瘤的预后比其它淋巴瘤差，但比高度恶性B细胞淋巴瘤好。既往的BL与DLBCL中间型或母细胞样淋巴瘤，没有C-MYC及BCL2和/或BCL6易位或扩增者被诊断为HGBL,NOS；九成熟T/NK细胞肿瘤1结内T/NK细胞淋巴瘤1.1.AITL1.2.滤泡T细胞淋巴瘤(FTCL)：更多累及局部，很少侵犯全身；1.3.PTCL,NOS:易见以下三种基因之一过度表达，其临床发展有所不同：GATA3（预后差，Th2因子水平升高）、TBX21、细胞毒性基因；可见累及表观修饰基因的突变：KMT2D(MLL2)、TET2、KDM6A、ARID1B、DNMT3A、CREBBP、MLL、ARID2;累及信号传导通路的基因突变：TNFAIP3、APC、CHD8、ZAP70、NF1、TNFRSF14、TRAF3；抑癌基因突变：TP53、FOXO1、BCORL1、ATM；、、1.4.PTCL伴TFH表型：PTCL至少表达≥2个以下T滤泡辅助细胞（TFH）表型：CD279/PD1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS、SAO、CCR5;AITL、FTCL、PTCL伴TFH易见重现性基因突变及融合基因：TET2、IDH2、DNMT2A、RHOA、CD@8、ITK-SYK、CTLA4-CD28;提示可用表观修饰方法治疗；AITL及FTCL易见原始B细胞，EBV+,容易和CHL混淆2ALCL2.1.ALK+：CD30+,预后好2.2ALK-：CD30-,有累及JAK/STAT3通路的基因突变或融合基因：存在于6p25上的DUSP22、IRF4易位，缺乏细胞毒性颗粒，预后好；TP63易位者侵袭性很强；2.3.乳腺植入相关性：ALK-,在乳腺植入物内部及周围纤维囊内聚集很多血清样液体；从植入开始到发生淋巴瘤的中位时间10年；一般是局部性，不侵犯其它部位，治疗主要是去除植入物；但是如果肿瘤细胞突出囊外，侵犯其它淋巴结，要全身治疗，包括化疗。2.4.淋巴瘤样丘疹(LYP):有6p25的易位。分为A、B、C、D、E(血管侵袭性)、变异性几种亚型，异质性较大；2.5.原发皮肤ALCL：有6p25易位3结外T/NK细胞淋巴瘤常常有累及JAK/STAT通路的基因突变；3.1.细胞毒性T细胞淋巴瘤/白血病肿瘤性T、NK细胞常常表达细胞毒性分子，大多数累及结外，包括肝、脾、骨髓，侵袭性很强；但是以下两种亚型更惰性：3.2.肠道惰性T淋巴细胞增殖性疾病（LPD），肿瘤细胞常为CD8+，也可为CD4+，可累及一个或多个部位，但发展惰性;3.3原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤，最开始描述累及耳朵，常仅累及一个部位，一般采用保守性治疗。3.4T-LGL:常有累及STAT3通路的基因突变；3.5STAT5B突变常见于更为侵袭性T/NK细胞肿瘤；肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL型)常见STAT5B重现性突变，少见STAT3突变；3.6EATLI型：就称EATL，多形性，多见于回盲部，主要见于北欧II型：称为单形性趋上皮的肠道T细胞淋巴瘤(MEITL)，不见于回盲部，多见于亚洲、西班牙，常表达CD8、CD56、MAPK;常有累及MYC的8q24获得性异常；多为型；36%的II型（型）EATL有STAT5B突变；3.7.皮肤T细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹(LYP):有6p25的易位。分为A、B、C、D、E(血管侵袭性)、变异性几种亚型，异质性较大；原发皮肤ALCL：有6p25易位；原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤，多为型；最开始描述累及耳朵，常仅累及一个部位，一般采用保守性治疗。原发皮肤小中CD4+T淋巴细胞增殖性疾病：有TFH表型，但TFH的基因突变少见；临床表现惰性，一般累及局部，很少累及全身；以保守治疗为主；4EBV+T及NK淋巴瘤4.1.结外EBV+T/NK淋巴瘤，鼻型：最常见4.2.儿童EBV+T/NK淋巴细胞增殖性疾病：多见于亚洲、美国中部及南部、墨西哥CAEBV：轻重不一，可以是惰性局部水疱种痘样淋巴增殖性疾病；严重对蚊虫叮咬敏感；更严重表现为全身肝脾淋巴结肿大，伴或不伴皮肤表现。系统性T细胞淋巴瘤：不再称为淋巴增殖性疾病，常常表现为HLH。此