继发性甲旁亢治疗的思考--溉纯和胜普乐的临床有效性2015-简约版

SHPT治疗的思考--溉纯®及胜普乐®的临床有效性内容国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®总结2020/1/173继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的危害达标患者%27%51%44%62%8%26.6%39.6%38.5%0%0%0102030405060708090100PTHCaPCaxP所有4DOPPS,N=3450例患者中国人群中国ESRD患者SHPT治疗达标率低1.KimJ,etal.JASN.2003;14:269A.2.KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116.孤立的单个指标并不能反映全部情况(EVOLVE)Kalantar-ZadehK,etal.KidneyIntSup–pl2010;117:S1021需要综合评估为取得最佳效果，我们应该专注哪些指标？SHPT治疗目标：PTH、Ca、P阶段CKD5D期PTHKDIGO：维持在正常值上限2–9倍范围KDOQI：150-300pg/ml中国指南：维持在正常值上限2–9倍CaKDIGO：维持正常范围KDOQI：8.4-9.5mg/dL(2.10-2.37mmol/L)中国指南：2.1-2.5mmol/LPKDIGO：尽量接近正常范围KDOQI：3.5-5.5mg/dL(1.13-1.78mmol/L)中国指南：1.13-1.78mmol/LKDIGO.KidInt.2009;76(Suppl113):S1-S130；K/DOQI.AmJKidneyDis.2003(suppl3):S1-S170慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊治指导.中华肾脏病杂志.2014(Z1):1-697RegidorDL,etal.JAmSocNephrol.2008Nov;19(11):2193-203.1.510.90.81st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10thPTH和碱性磷酸酶的十分位数全因死亡相关风险碱性磷酸酶全段PTHAP正常范围40-120IU/L目标骨转化率较低的骨转化率SHPT治疗目标：碱性磷酸酶为取得最佳效果，我们应该综合评估，兼顾治疗甲状旁腺激素磷钙碱性磷酸酶/骨碱性磷酸酶骨组织形态学维生素D内容国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®总结如何综合评估国内PTH治疗药物？1.口服骨化三醇2.溉纯®（静脉骨化三醇）3.选择性维生素D受体激动剂（胜普乐®）/即将上市拟钙剂口服骨化三醇溉纯胜普乐控制不佳控制不佳控制不佳PTH300or600pg/dL甲旁切除术拟钙剂与口服制剂比较，溉纯®药代动力学更具优势•与口服制剂比较,溉纯®血药浓度达峰时间早，峰值浓度提高达四倍以上，更有效作用于维生素D受体，抑制PTH分泌透析治疗的低血钙患者接受2μg溉纯®或等量1,25-(OH)2D3口服制剂后血清1,25-(OH)2D3水平SlatopolskyE,etal.JClinInvest.1984;74(6):2136-43;AndressDL,AmJkidneyDis.2001;38(suppl5)S41-44尿毒症患者口服骨化三醇静脉骨化三醇Cmax(2μg,pg/mL)～90～180-700tmax（小时）2-80.08半衰期（小时）13-3816-26溉纯®的药代动力学参数5004003002001000153045602468241,25-(OH)2D3,pg/mL分钟小时静脉骨化三醇口服骨化三醇1,25-(OH)2D32μgNationalKidneyFoundation.K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis42:S1-S202,2003(suppl3)静脉间断给予骨化三醇比每日口服能够更加有效地降低血清PTH的水平。(证据)指南推荐：骨化三醇注射液疗效优于口服制剂荟萃分析对比了静脉与口服骨化三醇治疗对降低iPTH的疗效，结果显示，静脉骨化三醇比口服制剂更能有效降低iPTH水平-20口服静脉Indridasonetal.Caravacaetal.Liouetal.FisherandHarris汇总效应规模PageS96与口服制剂相比，溉纯®有效抑制甲状旁腺增生TaniguchiM,etal.NephrolDialTransplant.2008;23(11)3662-9.SHPT早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化口服静脉5000-500甲状旁腺总体积改变值(mm3)P=0.015一项前瞻性随机研究，60例伴iPTH水平在100~300pg/mL每周三次接受血透治疗至少6个月患者随机接受骨化三醇口服或静脉治疗，初始给药方案分别为：口服组0.25μg，1次/天；静脉组0.5μg，3次/周于血透结束时静脉给予，疗程12个月。口服静脉1000500-0甲状旁腺总体积(mm3)P=0.006治疗前治疗后治疗前治疗后个体数据口服骨化三醇静脉骨化三醇溉纯®对于肾性骨病的作用长期静脉注射骨化三醇治疗(每周三次)可降低骨形成率、成骨细胞的类骨质比例以及纤维化程度AndressDL,etal.NEJM,1989.321:274-9骨形成率(μm2/mm2/天)成骨细胞性类骨质表面积百分比(占总表面积的比例%)纤维化程度(占组织面积的比例%)**“对于口服骨化三醇难以见效的纤维性骨炎患者或有甲状旁腺切除指征的患者应该首选考虑骨化三醇静脉治疗。”成骨细胞类骨质表面积：立方形的成骨细胞占总表面积的百分比骨内膜纤维化程度：纤维化组织面积占组织面积的百分比骨矿化沉积率：2次四环素标记间的距离与2次四环素服药间隔时间之比骨形成率：骨矿化沉积率与四环素标记的骨表面积的乘积*治疗前后数值差异p0.01†10例患者的两次活检前都进行了四环素标记本研究为单治疗组观察研究，共有11例慢性肾功能衰竭合并难治型纤维性骨炎的血透患者接受静脉骨化三醇注射治疗11.5±1.4月，初始剂量均为1μg每周3次，此后视iPTH水平或血钙浓度调整剂量。16426760500100015002000治疗前治疗后18%9%0%5%10%15%20%治疗前治疗后6.2%3.5%0%2%4%6%8%治疗前治疗后*内容国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择-溉纯®vs口服骨化三醇-胜普乐®总结维生素DF3C●HCl骨化三醇1a,25-二羟维生素D3OHHOOHOHHOOHHOOHHOOH选择性VDR激动剂拟钙剂模拟内源性VDR激素溉纯®(Calcijex,静脉IV)罗盖全®(Rocaltrol,口服Oral)仿制药(静脉及口服,IV&Oral)治疗慢性肾病引起的SHPT,骨质疏松以及低钙血症激素原(经由肝脏催化激活）阿法骨化三醇/多西骨化醇1a-羟基维生素D3/D2对分子的支链进行修饰阿法迪三®OneAlpha®Hectorol®治疗慢性肾病引起的SHPT,骨质疏松以及低钙血症帕立骨化醇19-去甲-1a,25-二羟维生素D2对分子的支链和A环进行修饰胜普乐®(Zemplar)治疗慢性肾病引起的SHPT(5期CKD)西那卡塞钙敏感受体激动剂Sensipar®Mimpara®治疗慢性肾病引起的SHPT(仅5期CKD)溉纯中国说明书；胜普乐中国说明书AbbVieCorporationHectorol[说明书].Cambridge,MA::GenzymeCorp.;2008.Sensipar[说明书].ThousandOaks,CA:Amgen,Inc;2010.新一代SHPT治疗药物VDRAs作用的双重机制活性维生素D作用于：VDR（维生素D受体）CaSR（钙敏感受体）降低PTH生成，调节钙、磷和骨骼健康:10.1038/ncpneph0977*JYao,etal.JASN.16:1300–1309,2005.*甲状旁腺细胞活化的维生素D与VDR结合抑制PTH合成控制甲状旁腺增生抑制PTH分泌上调CaSR帕立骨化醇不仅能选择性增加VDR在甲状旁腺中的表达，却不增加VDR在肠道中的表达，而且还能增加甲状旁腺中CaSR的表达相比安慰剂，胜普乐®治疗显著降低患者的iPTH水平9,MartinKJ,etal.JAmSocNephrol.1998;9(8):1427-32本研究为3项研究设计完全一致的多中心、安慰剂对照、随机双盲研究的合并分析，共纳入78例接受维持性或间断性血液透析的终末期肾病患者，随机分组接受为期12周的帕立骨化醇（n=40）或安慰剂治疗组（n=38），研究时间为12周。200-20-40-60-8046810212时间（周）iPTH相比基线的改变百分比%iPTH降低约60%胜普乐®治疗患者iPTH水平下降更快，更早达到治疗目标11,SpragueSM,etal.KidneyInt.2003;63(4):1483-90帕立骨化醇注射液（n=130）骨化三醇（n=133）iPTH(pg/mL)时间(周)10008006004002000032168412202428本研究为一项随机双盲的国际多中心研究，共入组263例接受长期血液透析的终末期肾病患者，随机分入帕立骨化醇或骨化三醇治疗组，治疗时间12~32周。15周降低50%23周降低50%18周达到iPTH100–300pg/mL治疗目标P=0.025未达到iPTH100–300pg/mL治疗目标12,LlachF,etal.AmJKidneyDis.2001;38(5Suppl5):S45-50胜普乐®对骨化三醇治疗无效患者也有良好疗效本研究为一项前瞻性开放标签研究，共入组37例对骨化三醇治疗应答不佳的终末期肾病患者。将骨化三醇患者转换为胜普乐®治疗后iPTH水平与用药剂量均显著降低基线iPTH水平800pg/mL帕立骨化醇可有效降低骨化三醇难治患者的PTH水平•前瞻性开放标签研究，入组血透患者经≥6个月骨化三醇治疗仍为中重度SHPT。患者从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗(按1:3或1:4剂量比例转换)并随访16个月•帕立骨化醇在降低PTH方面具有明确疗效，经16个月治疗后钙磷水平未显著改变•在iPTH800or介于600–800pg/mL之间的患者中，每次透析时的平均剂量呈逐渐降低趋势•在两个iPTH水平组中，第16个月时的帕立骨化醇单次透析剂量仅为基线开始时的20%基线iPTH水平600–800pg/mL12,LlachF,etal.AmJKidneyDis.2001;38(5Suppl5):S45-50-14%P=0.02213,LundRJ,etal.AmJNephrol.2010;31(2):165-70肠道钙吸收百分比%本研究为一项单中心、双盲、双模拟、随机化、阳性对照、交叉研究，旨在评估按1:3剂量比例将骨化三醇转换为帕立骨化醇后对患者肠道钙吸收的影响。研究共入组的22例维持性血液透析患者，随机分入AB序贯组（第1阶段6μg帕立骨化醇+安慰剂，第2阶段2μg骨化三醇+安慰剂，每阶段为期14天，期间间以8天洗脱期）或BA序贯组（第1阶段2μg骨化三醇+安慰剂，第2阶段6μg帕立骨化醇+安慰剂）接受治疗。在具有等效iPTH抑制作用的剂量下…帕立骨化醇治疗患者的肠道钙吸收比骨化三醇治疗患者少14%胜普乐®对肠道钙吸收的影响少于骨化三醇14,MittmanN,etal,KidneyInt.2010;78(Suppl117):S33-6骨化三醇帕立骨化醇胜普乐®比骨化三醇引起的不良事件更少本研究为一项单中心交叉研究，先接受骨化三醇治疗至少一年，然后转入帕立骨化醇治疗（共2年），剂量按照1:3，进行疗效和安全性比较。钙磷乘积70钙磷乘积55高磷血症(磷浓度5.5mg/mL)总事件数高钙血症(钙浓度10.5mg/mL)