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产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略郑州市儿童医院金志鹏主要内容产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择革兰阴性菌分离率稳中有升CHINET2005-2011肠杆菌科埃希氏菌属:临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌克雷伯氏菌属:肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌沙雷氏菌属:粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌变形杆菌属:条件致病菌沙门氏菌属:伤寒与副伤寒志贺氏菌属:通称痢疾杆菌耶尔森氏菌属:鼠疫杆菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌5医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%0102030405060708090100201020112012非发酵菌肠杆菌科细菌94.9795.9697.43CHINET2010-2012超广谱β-内酰胺酶(extendedspectrum-lactamases,ESBLs)是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素(包括第三、四代头孢菌素)及单环酰胺类氨曲南,且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%外排泵机制8%细菌产生-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物(多重耐药)肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理肠杆菌科细菌--临床关注的主要-内酰胺酶•超广谱-内酰胺酶(ESBLs)•高产头孢菌素酶(AmpC酶)•极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR主要产ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大肠埃希菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌非伤寒沙门氏菌FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellaspp铜绿假单胞菌不动杆菌PER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarealsoin:10产ESBLs比例(Chinet监测2005-2012)0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%2005200620072008200920112012E.coliK.pneumoniae大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京协和医院杨启文教授提供21世纪:产CTX-M-15大肠埃希菌在全球广泛流行灰色表示产CTX-M-15大肠埃希菌流行的区域产CTX-M-15大肠埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛流行中国PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染降低治疗成功率产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者治疗成功率•数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究,结果为采用非碳青霉烯类β-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染延长住院时间产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)LeeSY研究9.7基线:非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间•左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究,右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333主要内容产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择病原药物患者疾病治疗三因素•一般状况•基础疾病•脏器功能•感染部位•可能病原•种类•敏感性•耐药性•混合•感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等起始充分治疗显著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗+治疗延误n=521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P0.01vs起始充分治疗#P0.05vs起始充分治疗•与起始不适当治疗和/或治疗延误相比,起始充分治疗的患者病死率显著下降起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的剂量及时诊断(病原诊断和耐药性判断)识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度产ESBLs菌株感染临床决策1.注重ESBLs危险因素的评估;2.选择药物时结合病情严重程度进行选择(分层);3、使用合适剂量(选择复合制剂时,剂量应加大)。1.反复使用抗菌素(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)2.留置导管(包括中心静脉插管、动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管,导尿管等)3.存在结石或梗阻(如胆道、泌尿道)4.既往曾有产ESBLs细菌感染5.反复住院(包括护理中心)6.入住ICU7.老年人8.基础疾病(糖尿病、免疫功能低下等)9.机械通气产ESBL肠杆菌感染的高危因素医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——0.001•研究显示:住院时间延长,入住ICU,插管,既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素•多因素回归分析显示,留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003),既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021),尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316感染患者病情严重程度评估严重脓毒症重症感染脓毒性休克InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelinesshockBSI脓毒症的诊断标准感染,证实的或可疑的,及以下:一般情况发热(38.5℃)低体温(核心温度36℃)心率90次/min或超过正常年龄相关值的2个标准差心动过速意识障碍明显的水肿或液体正平衡(20ml/kg,24h后)无糖尿病情况下的高血糖(140mg/dl或7.7mmol/L)炎症情况白细胞增多(12×109/L)白细胞减少(4×109/L)自细胞计数正常,有超过10%的幼稚白细胞血浆c反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素水平超过正常值的2个标准差血流动力学情况低血压(成人收缩压90mmHg,平均动脉压70mmHg,或收缩压下降40mmHg,或低于正常年龄相关值的2个标准差)脏器功能障碍情况低氧血症(Pa02/Fi02300mmHg)急性少尿[尽管已进行液体复苏,但尿量0.5ml/(kg·h),持续至少2h]尿素升高0.5mg/dl或44.2umol/L凝血功能异常(国际标准化比值INR1.5或APTT60s)肠梗阻(肠鸣音消失)血小板减少(100×109/L)高胆红素血症(血浆总胆红素4mg/dl或70umol/L)组织灌注高乳酸血症(1mmol/L)毛细血管再充盈时间延长或花斑严重脓毒症严重脓毒症的定义:脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍脓毒症诱导的低血压乳酸高于正常值上限尿量0.5ml/(kg·h),持续至少2h,尽管已进行液体复苏急性肺损伤Pa02/Fi02250mmHg,肺部炎症不是感染源急性肺损伤Pa02/Fi02200mmHg,肺部炎症为感染源尿素氮2.0mg/dl或176.8umol/L胆红素2mg/dl或34.2umol/L血小板计数100×109/L凝血功能异常(国际标准化比值INR1.5)儿童严重脓毒症相关定义----2012版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南脓毒症:存在(可疑或证实)的感染,并伴有感染的全身系统表现。严重脓毒症:脓毒症并脏器功能不全和组织低灌注。脓毒症诱导的组织低灌注:感染引起的低血压、乳酸升高、少尿。脓毒性休克:脓毒症诱导的持续低血压,对液体复苏无效。产ESBL肠杆菌感染?•碳青霉烯类•头孢菌素类•β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂•氨基糖苷类•氟喹诺酮类•磷霉素•替加环素等可选药物首选药物哪类药物可作为产ESBL肠杆菌感染患者起始经验性治疗的首选治疗产ESBL肠杆菌感染的抗生素选择碳氢霉烯类抗生素对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性。目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对ESBLs菌株引起的重症脓毒症和脓毒性休克,首选碳氢霉烯类抗生素。厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼平南、比阿培南。碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率(n=42)•左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究,右边数据来自EndimianiA等2004年发表的一项研究(n=35)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高•接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制敏感,由于存在接种物效应,其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示,β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗,但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBLs菌株感染------不同抗菌药物经验性治疗疗效比较β内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量和次数(PK/PD参数的要求)存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶(3-5%)不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选!(近10%病人疗效不佳)CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复合制剂不同复合制剂对产ESBLs菌株敏感性不一。头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率80%33酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染:可选择头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用:头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦敏感菌所致下尿路感染:阿莫西林/克拉维酸其他β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂不推荐使用34头霉素类对ESBL稳定,不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶------不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗------可用于产ESBL细菌感染所致的轻中度感染患者的治疗------可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗头孢
本文标题:产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略
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