混杂偏倚(confounding bias)与交互作用

北京大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系胡永华1偏倚：◦选择偏倚(selectionbias)◦信息偏倚(informationbias)◦混杂偏倚(confoundingbias)2（一）混杂偏倚的概念：指在流行病学研究中,由于一个或多个潜在的混杂因素（confoundingfactor)的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病(或事件)之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计，造成混杂（confounding）。3混杂因子(confoundingfactor，confounder)？◦研究的暴露因素和研究疾病之外因素（第三因子，外部因素）◦此外部因素与研究疾病有关（独立相关）◦并且与研究的暴露因素有关（统计关联）混杂（confounding）◦若混杂因素在比较的人群组中分布不匀,可以歪曲(掩盖或夸大)因素与疾病之间真正联系。举例◦研究吸烟与肺癌的关系◦性别是个外部变量，性别与肺癌有关，性别与吸烟暴露有关。故性别是该研究中的混杂因子。◦无论是队列研究还是病例对照研究，若性别在比较组中分布不均衡，研究将出现混杂。4为明确定义混杂因子：◦流行病学分析中排除一类外部因子：◦该因子是暴露导致疾病的中间环节或中间变量。◦如：吸烟高血压心脏病吸烟COPD肺癌高血压与COPD都不是混杂因子。因为它们为病因链中的因子，也称内部介导因子（IntermediateFactor)。5混杂因子(confoundingfactor，confounder)？◦研究的暴露因素和研究疾病之外因素（第三因子，外部因素）1.此因素与研究疾病有关（独立相关，危险因子或保护因子）2.并且与研究的暴露因素有关（统计关联）3.该因素不是暴露导致疾病的中间环节或中间变量6（二）混杂的特点1、混杂（confounding）的本质是一种效应的混淆。外部因素对疾病的效应与暴露因素对疾病的效应交织在一起，故无法正确评价暴露因素对疾病的真实关系。2、代理混杂因子（SurrogateConfounders）与混杂因子密切相关，能够引起混杂外部变量称为代理混杂因子。如年龄、文化程度、经济状况等。7EEEDDDFFF123EEEEDDDDFFFF4567F（代理混杂）8（三）混杂的测量若cRR=aRR(f)则f无混杂作用,cRR不存在f的混杂偏倚。若cRR≠aRR(f)则f有混杂作用,cRR存在f的混杂偏倚。若cRRaRR(f)正混杂(positiveconfounding)，亦称阳性混杂，即由于f的混杂作用，使cRR高估了研究因素与研究疾病之间的联系。若cRRaRR(f)负混杂(negativeconfounding)，亦称阳性混杂,即由于f的混杂作用，使cRR低估了因素与研究疾病之间的联系。9（三）混杂的测量若cRR=aRR(f)则f无混杂作用,cRR不存在f的混杂偏倚。若cRR≠aRR(f)则f有混杂作用,cRR存在f的混杂偏倚。若cRRaRR(f)为正混杂(positiveconfounding)，亦称阳性混杂，即由于f的混杂作用，使cRR高估了研究因素与研究疾病之间的联系。若cRRaRR(f)为负混杂(negativeconfounding)，亦称阳性混杂,即由于f的混杂作用，使cRR低估了因素与研究疾病之间的联系。10（四）混杂的大小及其方向cRR–aRRcOR-aOR混杂偏倚=-------------or------------aRRaORcRR=aRR:无混杂cRRaRR:正混杂(positiveconfounding)，亦称阳性混杂cRRaRR:负混杂称阴性混杂,cRR低估了因素与研究疾病之间的联系。11(五）混杂的控制（1）设计阶段限制、随机化、配比－－－利与弊（2）分析阶段◦分层（M-H法）◦标准化(直接，间接法)◦多因素分析（多元回归分析）12限制(restriction)针对某个或某些可能的混杂因素，在设计时对研究对象的入选条件予以限制。随机化(randomization)◦使研究对象以等同的机率被分配在各处理组中，从而使潜在的混杂因素在各组间分布均衡。◦随机化方法常用于实验性研究，以在临床试验中最常用。◦随机分配方法分为简单随机分配与分层随机分配。13使研究对象以等同的机率被分配在各处理组中，从而使潜在的混杂因素在各组间分布均衡。随机化方法常用于实验性研究，以在临床试验中最常用。随机分配方法分为简单随机分配与分层随机分配。14配比指的是对比较组的选择，使其针对一个或多个潜在的混杂因素与指示研究对象相同或接近。配比可在研究对象间逐个配比，此为个体配比，也可是组间的配比，此为频数配比。个体配比与频数配比无本质的不同。在队列研究中，如果设计时进行了配比，就无需在分析时控制配比因素。在病例对照研究中,若配比因素确实是一个混杂因素，将引入了一个极似混杂的选择偏倚。引入的偏倚可通过分层分析进行控制。即：配比本身未直接起到控制混杂的作用，控制混杂是靠分层分析实现的。15在队列研究中，如果设计时进行了配比，就无需在分析时控制配比因素。在病例对照研究中,若配比因素确实是一个混杂因素，将引入了一个极似混杂的选择偏倚。引入的偏倚可通过分层分析进行控制。即：配比本身未直接起到控制混杂的作用，控制混杂是靠分层分析实现的。16至少有三种类型的配比过头。损害统计效率的配比：如对仅与暴露有关而与疾病无关的变量的配比。损害真实性的配比：如将暴露与疾病之间一个中间变量配比。(例：吸烟、COPD、肺癌)损害费用效益的配比：过多的选择配对条件，使得实施复杂。17将研究资料按照混杂因素分层若各层间研究因素与疾病之间的联系一致,可用Mantel-Haenszel分层分析方法进行分析得到将该混杂因素调整后的效应估计值若各层间研究因素与疾病之间的差异较大,可采用标化的方法调整。（前提：排除交互作用）181959年Mantel和Haenszel首次提出了著名的分层分析法（stratifiedanalysis），以解决肿瘤回顾性研究中的混杂问题。M-H法计算简单，而且即使在每层内的频数较少或资料偶然含有零的情况下，也能比较好的估计效应值。在一般情况下，优先选用M-H法，尤其是在处理四格表资料时。19StatisticalAnalysisMantel-Haenszel(M-H)estimatorMantel-HaenszelteststatisticaibicidiEE－nimitiNi=ni+mii=1,…,Kaidi/Nii=1Kbici/Nii=1K((ai–niti/Ni))2Ki=1ti(Ni–ti)nimi/(Ni2(Ni–1))Ki=1MantelN,HaenszelWHStatisticalaspectsoftheanalysisofdatafromretrospectivestudiesofdisease.J.Natl.CancerInst.1959;22:719-748.20iiiiiiiiTNbTNa10MHRR疾病暴露组未暴露组合计有aibiM1i无cidiM0i合计NiN0iTi队列研究21暴露未暴露合计病例aibiM1i对照cidiM0i合计N1iN0iTiORMH=iiiiiiiiTcbTda22杀精子剂的使用母亲的年龄（岁）35≥35有无合计有无合计病例3912134对照1041059116358691合计1071068117568995比值比3.395.73ORMH=78.3158.0797.0905.0704.295351175910495861117510593暴露有无病例对照4109121145粗的OR=3.5023粗的OR=3.50ORMH=3.78cOR–aOR3.50-3.78混杂偏倚=-------------=-------------=-0.07aOR3.78负混杂，混杂因子造成低估暴露因素的致病作用。控制混杂后暴露与疾病的关联强度OR值为3.78。24如果欲控制的混杂因素较多，往往受样本量的影响，分层分析常不适用。在这种情况下,可应用多因素分析方法予以控制,如多元协方差分析，多元Logistic回归分析等等。25（一）背景不同学科、不同学者对交互作用的概念定义存在歧异。毒理学、药理学、生物化学、物理学…在同一学科中（如流行病学），交互的概念也常被混混淆。交互作用的概念在流行病学文献中一直有些争议。术语“交互作用”曾经被用作性质截然不同的统计学、生物学和公共卫生学概念。争议的原因主要是人们对这些概念有着不同理解。26(二)流行病学研究中的交互作用概念指两个或多个因素共同作用与某一事件时，其效应不同于该两个或多个因素单独作用时的和或积，称这些因子间存在交互作用。McMahon对流行病学交互作用的定义为：“Whentheincidencerateofdiseaseinthepresenceoftwoormoreriskfactorsdiffersfromtheincidencerateexpectedtotheresultfromtheirindividualeffects.”（参考译文：当两个或更多危险因子存在时疾病的发病率不同于它们独立作用时所期望的发病率”。）27（三）交互作用的类型三类：统计学交互作用statisticalinteraction：◦采用数学模型评价交互作用，虽不涉及生物学机理，但有助于探索病因。生物学交互作用biologicalinteraction：◦采用生物作用机制模型或抽象生物模型评价交互作用。与生物作用机制有关。公共卫生学交互作用publichealthinteraction：◦应用统计学模型，多用于公共卫生效果评价。（或称用于评价公共卫生干预效果的统计学交互作用）28（三）统计学交互作用的概念统计学交互作用与效应修正(EFFECTMODIFICATION，EM)的概念是一致的。统计学交互作用＝效应修正（交互因子=效应修正因子）在流行病学中一般所谈的交互作用是指统计学交互作用。交互因子（效应修正因子）：◦指某种效应的大小依据某些第三因子的值而变化。此第三因子称为交互因子或效应修饰因子(EFFECTMODIFER，EF)。EM不是需控制的偏倚，而是需要努力发现、描述与报告的。29率差效应：无交互率比效应:有交互率差效应：有交互率比效应:无交互300246810121234暴露组发病率非暴露组发病率0246810121234暴露组发病率非暴露组发病率年龄是否为交互因子？31两个二分变量联合危险度符号Z=1Z=0X=1R11R10X=0R01R00危险度差R11－R01R10－R00危险度比R11/R01R10/R00X：因素X，X=1：暴露于X因素，X=0：未暴露X因素Z：因素Z，Z=1：暴露于Z因素，Z=0：未暴露Z因素R：效应,R11：同时暴露X与Z时的效应，R10：暴露X与未暴露Z时的效应，R01：暴露Z与未暴露X时的效应，R00：X与Z均未暴露时的效应，（1）加法模型additivemodel如果测量的效应为率差，X与Z无交互作用的条件为：R11－R01＝R10－R00也可写成R11－R00＝（R10－R00）+（R01－R00）如果测量的效应为率比，X与Z无交互作用的条件为：R11－R01＝R10－R00，等号两边均除R00，则：R11/R00－R01/R00＝R10/R00－1也可写成R11/R00－1=(R10/R00－1)＋(R01/R00－1)32（2）乘法模型multiplicativemodelX与Z无交互作用的条件为：R11/R01＝R10/R00等式两边均乘R01/R00，则R11/R00=(R10/R00)(R01/R00)（3）判断交互作用必须说明测量效应类型，必须说明所选模型的类型！！◦流行病学病因研究中，多用率比效应。多用乘法模型。◦公共卫生防治效果评估，多用率差效应。多用加法模型。◦符合模型条件表明无交互，反之，有交互。333、识别统