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临床药师对应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者抗菌药物应用情况调查与分析王鸿梅1,张鉴21淄博市临淄区妇幼保健院山东淄博255400,2山东大学附属省立医院山东济南250012【摘要】目的临床药师积极了解应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者抗菌药物的应用情况。方法回顾性调查2007年12月至2008年12月应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者病历,用药物利用研究方法,对医院肿瘤患者抗菌药物的用药结构、用药合理性进行分析。结果应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者抗菌药物应用不合理现象占30.1%。结论应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者抗菌药物使用存在一定不合理现象,临床药师应重视肿瘤患者抗菌药物应用管理。【关键词】临床药师;抗菌药物;植物来源抗肿瘤药;分析感染性疾病是癌症病人重要的死亡原因,因此控制感染对恶性肿瘤患者的治疗至关重要。合理应用抗菌药物可以及时控制感染,降低患者住院费用,减少不良反应发生。作为一名临床药师应重点关注抗菌药物合理应用,于2008年12月-2009年6月回顾性分析了2007年12月-2008年12月应用植物来源抗肿瘤药物化疗的256例肿瘤患者的临床资料,分析其抗菌药物的应用情况并进行合理性评价,现报告如下。1资料与方法1.1临床资料本组病例256例,其中男130例,女126例;肺癌68例、乳腺癌46例、淋巴瘤26例、胃癌24例、卵巢癌23例、食管癌12例、ALL9例、AML8例、大肠癌7例、骨髓瘤6例、盆腔癌2例、其他肿瘤25例。本组使用抗菌药物的患者共有143例(55.8%)。其中男75例(57.7%)、女68例(54.0%)。按感染发生率由高到低依次为骨髓瘤(5例,83.3%)、AML(6例,75%)、ALL(6例,66.6%)、肺癌(23例,33.8%)、胃癌(7例,29.2%)、卵巢癌(5例,21.7%)、乳腺癌(10例,21.6%)。1.2研究方法设计《应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者抗菌药物使用情况调查表》,详细记录患者年龄、性别、主要诊断、肿瘤分期、治疗措施、化疗用药物及配伍情况、给药方式、患者感染部位、体温、感染症状、预防及治疗措施、细菌培养结果、抗菌药物品种、抗菌药物使用天数、联用、给药方案、转归等。对所选病例进行列表分析,从中对应用植物来源抗肿瘤药化疗的肿瘤患者抗菌药物的用量用法、疗程等进行统计评价。1.3感染诊断标准依据卫生部2000年颁布的《医院感染诊断标准(试行)》进行诊断。1.4抗菌药物合理性判断[1](1)合理:有绝对适应证(有感染存在,WBC10.0×109·L–1,N75%,放疗化疗期间或放疗化疗后有WBC减少且体温38℃);药物选择恰当:细菌对药物敏感,未应用禁用、慎用药物;剂量和给药方法正确,无药物不良相互作用和配伍禁忌;疗程:感染症状、体征消失后继续给药3-5d,手术预防用药采用围术期给药方案(术前1h至术后≤2d),其他预防用药持续3-5d;无用药不当所致的药品不良反应。(2)基本合理:有相对适应证(感染未确诊,但WBC10.0×109·L-1或N75%,放疗化疗期间或放疗化疗后WBC减少,有放射性炎症);药物选择基本恰当:细菌对药物敏感,应用慎用药物,但未发生不良后果;剂量和给药方法正确,无药物不良相互作用和配伍禁忌;疗程:感染症状、体征消失后继续给药5-7d,手术预防用药时间为手术当天至术后7d,其他预防用药时间为3-9d;因用药不当导致轻度药品不良反应。(3)不合理:无适应证;细菌对药物耐药,有用药禁忌证或使用慎用药物导致不良后果;剂量和给药方法不妥,有药物不良相互作用和配伍禁忌;感染症状、体征消失后继续给药时间7d,手术预防用药时间为术前1d、术后≥8d,其他预防用药时间1d,≥10d;因用药不当导致中度或严重药品不良反应。2结果2.1抗菌药物应用频度现在临床上应用最多的的是喹诺酮类药物,主要是氟喹诺酮类如左氧氟沙星(详见表1)。表1抗菌药物应用频度前7位的药品排序药物名称药物类别出现频数(次)1左氧氟沙星喹诺酮类412头孢米诺头霉素类293克林霉素林可霉素类264头孢曲松钠头孢菌素类255阿奇霉素大环内酯类96替硝唑硝基咪唑类77氟康唑三唑类抗真菌62.2抗菌药物给药途径及应用天数抗菌药物采用了2种给药方式:静脉给药、口服给药,分别占97.2%、2.8%;抗菌药物应用天数2-15天,平均应用抗菌药物天数为7.24天(见表2)。表2抗菌药物应用天数平均使用天数1-2d3-7d7d例%例%例%7.24±4.246142.76746.91510.5由表2可见,用药疗程3-7d占46.9%,适合轻症感染,大于7d占10.5%,多为较重的感染。2.3抗菌药物联合应用情况根据抗菌药物应用目的归纳为感染治疗组和一般预防组,并将每组中抗菌药物应用情况汇总如下(见表3)。表3抗菌药物联合用药情况(例/%)组别例数单用两联三联四联以上感染治疗10361/59.228/27.210/9.74/3.9一般预防4027/67.510/25.03/7.50合计14388/61.538/26.613/9.14/2.8由上表可见,药物联用以单用为主,占61.5%。两联、三联所占比例较小,二联用药占26.6%,多以头孢菌素类、氟喹诺酮类分别与硝基咪唑类合用。2.4抗菌药物应用合理性评价(结果见表4,表5)。表4抗菌药物应用合理性评价组别例数合理基本合理不合理感染治疗10333/32.037/35.933/32.0一般预防4013/32.517/42.510/25.0合计14346/32.254/37.743/30.1表4是根据抗菌药物合理性判断标准对抗菌药物的应用合理性分析的结果,可见抗菌药物的应用仍存在不合理用药现象。抗菌药物不合理应用表现见下表5。表5抗菌药物不合理应用的表现不合理应用表现例次构成比/%不合理应用表现例次构成比/%疗程过长1023.3配伍禁忌37.0频繁换药716.3重复用药37.0起点过高511.6剂量、用法不当24.7选药不当49.3换药不当12.3相互作用24.7换药不及时12.3疗程不足24.7其他12.3无指征24.73讨论抗菌药物的合理应用应综合考虑“病原体-药物-人体”三个关键因素[3],体现在选择的药物品种、剂量、用药时间、给药途径、疗效是否与患者的感染状况及其生理、病理状态相适宜[4]。现根据《抗菌药物临床应用指导原则》,结合抗菌药物应用情况以及应用中出现的不合理现象讨论如下:3.1抗菌药物种类143例患者共应用了28种抗菌药物。每例患者应用抗菌药物1-5种,平均1.53种。应用频次较多的抗菌药物有:左氧氟沙星、头孢米诺、克林霉素、头孢曲松钠、阿奇霉素等。应用植物来源抗肿瘤药进行化疗的肿瘤患者常发生肺部、胃肠道和泌尿系统感染,临床应用最多的氟喹诺酮类药物抗菌活性强,抗菌谱广,对常见的革兰阴性杆菌作用强,对部分革兰阳性球菌、支原体、衣原体等也有抗菌作用,痰中浓度高。如左氧氟沙星,给药方式既有注射又有口服,抗菌活性强,不良反应少。其次是头孢菌素类药物,规格全,且不同药物抗菌特性不同,不良反应发生率低,在临床上得到广泛应用。如头孢米诺,为头霉素类药,具有头孢菌素的母核,其抗菌作用特点与第二代头孢相似,除兼顾了革兰氏阴性菌与阳性菌外,还增加了对厌氧菌的活性。另外,此药对耐革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶性能强,故应用较多。克林霉素适用于阳性球菌、厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属(肠球菌除外)及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染,并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。应用时应注意神经肌肉接头阻滞作用、过敏反应、假膜性肠炎,并注意0.6-1.2g/次给药时间至少要达1小时。硝咪唑类药物主要针对厌氧菌的药物,对厌氧菌有良好的杀菌作用。替硝唑注射液应用比率较高,且多与头孢菌素或喹诺酮类药物等配伍静脉给药,用于加强含厌氧菌的混合感染的肿瘤并发症的治疗。由于肿瘤患者自身抵抗力低下,植物来源抗肿瘤药为细胞毒药物,在杀伤肿瘤细胞的同时,也杀伤正常组织细胞,引起骨髓抑制和胃肠道不良反应,使机体免疫力进一步降低,发生感染后,严重威胁肿瘤患者生命安全,因此,肿瘤患者一旦出现感染,临床用药一般比较积极,药物选择起点偏高[2]。本次调查的抗菌药物的应用也存在着用药起点偏高的问题。3.2给药途径、应用天数采用了2种给药方式:静脉给药、口服给药,分别占97.2%、2.8%;抗菌药物使用天数2-15天,平均使用抗菌药物天数为7.24天。3.3抗菌药物的选用肿瘤患者易出现感染,其中混合感染占20%以上,故应积极预防及治疗感染,但同时也要注意避免滥用现象。3.3.1抗菌药物的选用原则应考虑感染部位、可能致病菌、感染程度、机体病理生理状态、抗菌药物的特性及其抗菌谱等。选用的抗菌药物必须是符合杀菌力强,抗菌谱广,有高度的组织渗透力,维护组织内有效浓度时间长,副作用小且有恰当的价格-效益比。总的原则为:(1)运用杀菌剂。(2)安全有效,不良反应少。(3)易于给药,价格低廉。本调查中肿瘤患者发生感染以呼吸系统、消化系统、泌尿系统感染为主,并以铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等为多见。如某患者细菌培养结果病原菌为大肠埃希菌,ESBLs(+),选用了头孢吡肟抗感染治疗,存在选药不当问题。因为病原菌虽为大肠埃希菌,但该病原菌为产超广谱β-内酰胺酶的菌株,产该酶的菌株对头孢菌素类抗菌药物均耐药,即使药敏结果显示有一定抗菌活性,也不宜选用。治疗应首选碳青酶烯类(如亚胺培南)、次选β-内酰胺酶抑制剂复合剂或头霉素类。3.3.2要认真考虑患者的肝肾功能状态本调查中发现2例选药不当,主要是在肝肾功能障碍情况下选用了对肝、肾具有一定毒性的药物(转氨酶异常时,选用左氧氟沙星、阿奇霉素;肾功能不良时,选用左氧氟沙星、克林霉素)。选用头孢哌酮、头孢唑啉等应注意可能发生出血倾向,特别是老年患者及肝肾功能障碍者更是如此。本调查中发现1例肺癌患者静滴头孢哌酮/舒巴坦4.0d-1持续8d,出现便血。另外,当患者患恶性肿瘤合并其他并发症时,选药也应注意,如有一例病人合并糖尿病,选用了喹诺酮类药加替沙星,未注意到加替沙星对血糖有显著影响,FDA已经要求生产厂家在说明书前加警示语“会引起血糖异常,糖尿病患者禁用”。3.4预防性应用抗菌药物由于中性粒细胞的低谷值及其持续时间(如中性粒细胞0.5×109/L×10d)是并发感染的重要危险因素,美国感染病学会(IDSA)提出中性粒细胞减少的癌症患者抗生素应用指南[2]可供临床参考。必须对白细胞减少尤其粒细胞缺乏患者、高龄患者等严密检测白细胞数和(或)粒细胞数,加强护理,严格无菌操作。在化疗结束后或白细胞低于2.0×109/L时保护性应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),静脉应用丙种球蛋白,有条件者进住无菌层流病房,加强支持,帮助患者度过易感期。不提倡预防性应用抗生素,因这并不减少医院感染的发生,反而造成细菌的耐药,导致治疗困难或二重感染[3]。3.5抗菌药物的联用合理联合用药指征为:(l)病情不明的严重感染或败血症;(2)一般抗菌药物不易渗入感染部位者;(3)一种抗菌药物不能控制的混合感染;(4)易出现耐药的感染。本组抗菌药物联用率占38.5%。根据药代动力学指导:如氨基糖苷类、喹诺酮类药在相当广泛的浓度范围内呈剂量依赖性;而β-内酰胺类药抗菌活性呈时间依赖性,疗效取决于最低有效浓度之上维持的时间。抗生素后效应也是制订方案的重要指标之一,氨基糖苷类、喹诺酮类药均有较长的后效应,可借此延长给药间隔,而β-内酰胺类药与之合用,可增强抗菌活性。3.6其他应用抗菌药物的疗程过长或过短以及频繁换药,在临床上较为常见。由于抗菌药物的血药浓度达到稳态而发挥抗菌作用至少要4-5个半衰期,需2-3天,所以抗菌药物频繁更换就不能发挥其抗菌疗效。一般应观察72小时,重症一般观察48小时后,可进行必要的药物品种与方案的更替。频繁更换抗菌药物还可持续刺激细菌易造成对多种抗菌药物产生耐药性。调查中发现根据药敏或因药物副反应及治疗效果不佳或原因不详及无指征而更换抗菌药物的占4.7%。个
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