药品质量风险管理内容介绍

1药品质量风险管理内容介绍吉林省食品药品认证和培训中心2011年6月25日2本次内容第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生的背景及历程；第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及具体运用；第三部分：偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读3第一部分基本概念及背景介绍4药品生命周期中的风险管理5产品（药品）质量图中可以看出：产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致（药品质量的关键属性与临床研究中使用的药品是一致的）6药品GMP理念发展进程质量控制质量保证设计质量通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。被动性控制建立质量保证体系主动设计全面质量管理7什么是风险原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。ISO31000采用了我国专家提出的定义：不确定性对目标的影响。ICHQ9风险是损害发生的可能性和严重性的组合。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果严重程度。8910严重性可能性PSD风险三要素之间关系（R=PxSxD）11什么是风险管理风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理：通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障。12为什么要风险管理风险管理目的是使风险最小化……最佳的风险管理是消除风险于未形成之前预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补。13什么是质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。142010年版GMP中关于“风险”“评估”等词语的使用频次非常高；比如：第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第一百九十七条（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；等等。15质量风险管理产生的历史背景及历程背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式16历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成并推荐给各方2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件2010年8月,世界卫生组织发布了其“质量风险管理指南(草案)”17ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布的文件，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。18第二部分风险管理流程及风险管理工具应用19质量风险管理流程启动质量风险管理程序风险回顾风险评估风险评价不可接受风险控制风险分析风险降低风险确认事件的回顾风险接受风险管理的结果风险评估的工具引自ICHQ920风险评估：是指在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的系统过程。包括危害的确认，以及当暴露那些危害时的相关风险进行分析与评价。风险评估（关注三个问题：什么可能导致错误发生，产生错误的可能性是多少，错误产生的后果是什么？）是非常重要的一个部分。21风险确认：指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”.如何确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）22风险分析：是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。它关注”产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么”.风险分析可采取定性或定量的方式进行，通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。23风险评价：是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别的过程。因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。24风险控制：将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施。它重点关注：质量风险是否在可接受水平上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？25风险降低：指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施；一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降低风险风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可接受的水平。261、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别灭菌工艺选择，在采用无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌保证水平非常低（10-3），那么产品被污染的风险会很高，并且通过最终处理是无法证明完全去除的，如果采用最终灭菌方式,则至少能够保证无菌保证水平在百万分之一以上,产品的染菌可能会大大降低;所以产品开发期间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。灭菌决策树产品可否在121摄氏度下湿热灭菌15分钟采用无菌过滤结合无菌工艺使用预灭菌的单独成分,无菌合成和灌装采用湿热灭菌F0≥8分钟配方可以用微生物保留过滤器进行过滤吗?采用在121摄氏度下灭菌15分钟产品可否在湿热灭菌F0≥8分钟的情况下实现SAL≤10-6否否否是是是27例:针对两个关键控制点及现有的控制手段进行风险分析例1：某抗生素生产过程中需要对反应浓度进行控制。例2:某产品对湿度要求较高（环境湿度不合格可能导致产品质量不合格）生产过程需要使用压缩空气进行喷雾干燥，需要对压缩空气的湿度进行控制。我们可以通过风险管理工具（失效模式影响分析FMEA）来进行定量分析，首先需要列出风险三要素的不同情况和相应的分值：2、通过提高可检测性来降低风险的级别28表1：风险因素赋分评价分值严重性S可能性P检测概率D10死亡基本确定不可能9生命垂危非常高渺茫8永久伤害高非常微小7严重伤害较高微小6暂时伤害中等低5受伤低中等4不满意微小较高3不方便非常微小高2没注意渺茫非常高1没影响基本不可能实质上确定严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度，10为最严重，1为没有影响；可能性（发生率）：记录失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。如果为10，则表示几乎肯定要发生。可发现性(检测概率)：检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为10表示不能检测。29RPN（定量分级值或风险顺序值）=S×P×D测量范围1-10RPN定量分级≤70低70-99中严重性（S）x可能性(P)x可测性(D)100高例1：某抗生素生产过程中需要对反应浓度进行控制。那么在例1中，该项目不合格时可能导致药品有关物质超标，生产的药品将使人体产生永久伤害，取分值8；反应浓度的控制是通过固体物料的加入量和加入溶剂的体积进行控制的，只要在投料前计算相应的量并准确称量加入，发生的概率会很低，取分值5;该浓度每批使用旋光法进行检测,检测的方法已经经过了验证,如果出现不合格,检出的概率非常高,取分值2。因此反应浓度项目的风险分值为8×5×2=80。30例2:某产品对湿度要求较高（环境湿度不合格可能导致产品质量不合格）生产过程需要使用压缩空气进行喷雾干燥，需要对压缩空气的湿度进行控制。在例2中，压缩空气的湿度不合格时,生产的药品可能不合格，会使效果不满意,取分值4;湿度的控制是通过压缩空气系统的冷冻干燥机实现的,由于冻干机的除水情况受外界冷媒水温度的影响很大,因此发生率高,取分值7;根据目前该公司的控制水平,对压缩空气的湿度无法实现在线监测,仅是通过露点湿度计观察确定压缩空气的湿度，其检测概率非常微小,而且这种检测是滞后的,取分值8。因此压缩空气湿度项目的风险分值为4×7×8=224。以上可以看出风险综合评估的结果。31风险控制：针对高风险的因素开展风险控制,如例2中风险分值为224,其中一个很大的原因是压缩空气湿度的不可监测性,企业应该建立改进计划,寻求对湿度进行监测的方法,如果选用可以在线监测湿度的系统,并且如果一旦出现超标，压缩空气输送系统可以自动停止，那么该风险的分值将会发生变化，因可检测性非常高取分值2，那么分数将由4×7×8降低到4×7×2=56，从而使风险处于可控的状态。32风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分。保证风险管理的有效和全面性33风险回顾：对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程34风险管理的实施风险管理的职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中，质量的职责，生产的职责，设备的职责，供应的职责等等；风险管理开展的时机应确定；药品研发阶段：工艺路线摸索；影响质量属性及参数的确定；药品生产阶段：变更控制