第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

作用使发热的体温恢复正常消除疼痛，钝痛作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成→解热抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛分类水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸2-(Acetyloxy)benzoicacid性质水解性↑↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。合成无水操作反应终点控制：Fe3+水杨酸和Fe3+反应产生紫堇色副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。临床应用具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。缺点：胃肠道刺激游离-COOH，酸性结构改造成盐成酰胺成酯二、苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。H3COCH3NHO另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与非那西丁类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。CH3NHOHO对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛CH3NHOHO化学名性质为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH=6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。鉴别本品水解H2NOH重氮化偶合反应本品Fe3+蓝紫色非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。第二节非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）1、吡唑酮类：羟布宗2、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3、苯基烷酸类药物：苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬、萘普生4、1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康5、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布分为六个结构类型：一、吡唑酮类早期是吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。二、邻氨基苯甲酸类又称为灭酸类药物。具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。药物名称R1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidClCH3ClCOOHNHR1R3R2三、芳基烷酸类药物在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。5-羟色胺色氨酸NHHONH2NHHONH2COOH苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。NH3COOHOCH3OCl吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacidNH3COOHOCH3OCl合成1,NaNO2,HCl2,SnCI2ClCOClNOCOClNNH3COOClNH2OHOOHAcONH2OHNNH2OHNNHONHClNOOHOClO结构改造3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代齐多美辛NH3COOHOCH3ON3双氯芬酸钠DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsaltCH2COOHNHClCl抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。CH2COOHNHClCl抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。三种作用机制双氯芬酸钠代谢ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH合成ClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaO布洛芬lbuprofen2-(4-异丁基苯基)丙酸α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸OHOH3CCH3CH3芳基丙酸类药物合成OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31,NaOH2,HCl1,AgNO3,OH-2,H+H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaOOC2H5OAlCl3四、1,2-苯并噻嗪类又称昔康类（Oxicams）基本结构：1，2-苯并噻嗪杂环或芳杂环-CH3活性最强SNOHCONHR1R2OO吡罗昔康Piroxicam2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛昔康4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxideSNCH3NHNOOHOO体内代谢SNCH3NHNOOHOOSNCH3NHNOOHOOSNCH3NHNOOHOOOHSNCH3OONNOSNCH3OHOOHOOSNCH3OOOSNHOOO吡罗昔康人体内主要代谢物狗中主要代谢物少量HO合成SNNaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHOOOOCH3SNOHOOOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHOO(CH3)2SO4NaOHSNCH3NHNOOHOO吡罗昔康(Piroxicam)NSNOCH3NSCH3S舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）谢谢！