第六节-内酰胺类抗生素-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌

第六节-内酰胺类抗生素-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类和新型-内酰胺类。一、青霉素类青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素两大类（表13-7）。表13-7青霉素的分类类别常用药物天然青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素氨基青霉素羧基青霉素磺基青霉素酰脲类青霉素主要作用于G(-)杆菌的青霉素青霉素（benzylpenicillin）青霉素V（penicillinV）苯氧乙青霉素（phenecillin)苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）双氯青霉素（dicloxacillin）氨苄西林（ampicillin）阿莫西林（amoxicillin）羧苄西林（carbenicillin）替卡西林(ticarcillin)磺苄西林(sulbenicillin)呋苄西林（furbenicillin）阿洛西林（azlocillin）美洛西林(mezlocillin)哌拉西林（piperacillin）美西林（mecillinam）匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)青霉素类抗生素均含有6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，具有共同的抗菌作用机制，影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药。对人体毒性小，但有过敏反应，青霉素类品种之间有交叉过敏反应，使用前需作皮肤过敏试验。不同品种青霉素在抗菌谱、抗菌作用强弱及对酶、对酸的稳定性方面有不同程度差别，抗菌作用各有特色。青霉素penicillin（青霉素G,苄青霉素,benzylpenicillin，penicillinG）青霉素常用的制剂有钾盐及钠盐，还有延时制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。【作用与作用机制】本品为细菌繁殖期杀菌剂，对G(+)球菌（链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌）及G(-)球菌（脑膜炎球菌、淋球菌）的抗菌作用较强，对G(+)杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、气性坏疽杆菌）、螺旋体（梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体）【适应证】化脓性链球菌感染，如咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、丹毒、肺炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症。脑膜炎双球菌或其它敏感细菌引起的脑膜炎，脑膜炎双球菌引起的流行性脑膜炎。肺炎双球菌、流感杆菌敏感的葡萄球菌等引起的化脓性脑膜炎，可用大剂量青霉素治疗。G(+)杆菌引起的感染，例如破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌引起的感染，在应用青霉素同时应用抗毒素治疗。用于预防链球菌性咽炎、复发性风湿热。苍白梅毒螺旋体对青霉素敏感，治疗神经梅毒时宜大剂量应用3～４周。用于治疗钩端螺旋体病和雅司，可获满意效果。对青霉素耐药的淋球菌感染较为普遍，许多医院应用头孢曲松或氟喹诺酮类治疗。但对非产酶的淋球菌感染，青霉素仍有效。【不良反应与注意事项】1.变态反应青霉素引起变态反应较常见。该药可引起各种类型的变态反应，常见表现为皮疹、药物热、血管神经性水肿以及过敏性休克、嗜酸细胞增多、类白血病反应、溶血性贫血、骨髓抑制、血清病反应、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎等。该药在用药前需做过敏试验,有青霉素或其他药物过敏史，有过敏疾患或处于过敏状态的患者均属禁用。本品与青霉胺或头孢菌素可有交叉过敏性。此外，本品可经乳汁使婴儿过敏。青霉素能致过敏性紫癜，还可引起腹痛和便血。大剂量应用青霉素，可使血中17酮类固醇及尿中17醇类固醇升高。青霉素每日剂量超过5g时，可出现假性蛋白尿。２．毒性反应青霉素剂量过大或静脉注射过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射青霉素可引起脑膜或神经根刺激症状。全身大剂量应用可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统毒性反应。３．赫氏反应应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体感染或炭疽时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。4．二重感染主要表现为耐药金葡菌、G(-)杆菌或白色念珠菌感染。5．水、电解质紊乱大剂量青霉素钾盐或钠盐，可引起明显的水、电解质紊乱。2000万单位青霉素钾盐，含钾离子约为30mmol，在肾衰病人此种剂量可造成高钾血症的加重，甚至可危及生命。肾功严重损害时慎用。大剂量钠盐可导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。6长效制剂（普鲁卡因青霉素、苄星青霉素）的特殊问题青霉素长效制剂能引起血管栓塞，其症状为精神错乱、幻听、幻视、心动过速、与青霉素伍用的药物（g）患者数青霉素的半衰期（min）伍用前伍用后P值丙磺舒（2.0）保泰松（0.6）硫氧唑酮（0.6)阿司匹林（3.0)磺胺苯吡唑（1.0g)吲哚美辛（0.075）氯噻嗪（2.0)磺胺甲二唑（4.0)磺胺甲氧嗪(0.5）221281171165640．442．842．644．534．942.753．558．660．0＜0．001＜0．01＜0．001＜0．05＜0.05＜0．050.050.050.05丙磺舒与青霉素在肾小管主动分泌过程中有竞争作用，使青霉素排泄减慢，血药浓度升高，一般不产生严重不良反应。在青霉素很昂贵的年代，曾将青霉素与丙磺舒伍用以减少青霉素排泄。现仍有丙磺舒与其他青霉素类（如阿莫西林）伍用情况，以升高血药浓度，延长半衰期，用于治疗淋病和预防白喉细菌性心内膜炎。１．青霉素与抑菌性抗生素四环素类合用时产生拮抗作用，使青霉素的杀菌作用明显受抑制。青霉素与红霉素的抗菌谱相似，但后者属抑菌剂故二者合用可能产生拮抗作用。近年来有人主张将对-内酰胺酶敏感的抗生素与对-内酰胺酶有抑制作用的抗生素联合应用，以抵抗-内酰胺酶的水解作用。红霉素能与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用而抑制蛋白质的合成。有报道红霉素在低于抑菌浓度时即可抑制细菌产生-内酰胺酶，与青霉素产生协同作用。但这一协同作用不恒定，当红霉素剂量增加至正常抑菌浓度时，则产生拮抗-内酰胺类抗生素的作用。目前，这一观点尚缺乏证据，需进一步观察。3．近年有报道低于治疗量的红霉素对-内酰胺酶有抑制作用，故从理论上分析小剂量红霉素与青霉素合用可能有增强抗菌活性的作用，但尚缺乏证据，需进一步研究。4．氨基酸营养液可增强青霉素的抗原性，属配伍禁忌。5.青霉素引起的过敏性休克常用肌内注射肾上腺素予以解救，但据报道在抢救药物所致过敏性休克时，曾有3例发生心血管并发症均在使用肾上腺素后出现，应引起重视。【适应证】主要应用于G(+)菌引起的轻度感染，亦用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。【不良反应与注意事项】青霉素V毒性很低，少数患者有胃肠道反应如烧灼感、恶心、呕吐、腹泻等。病人有哮喘史或对青霉素、头孢菌素类或其他变态反应原有超敏感性均属青霉素V的禁忌证。有报道青霉素V可引起致死性变态反应。严重的变态反应发生时应立即皮下注射肾上腺素、静脉点滴糖皮质激素，施行吸氧、及呼吸道管理等急救措施。【剂量与用法】口服，成人每日1～1.5g，分3～4次服用。儿童每日10～40mg/kg，分3～4次服用;或六岁以下每日三次，每次125mg,六岁以上每次250mg；12岁以上儿童同成人剂量。【相互作用】新霉素影响青霉素V吸收，可使本品血药浓度降低约５０％。巴龙霉素和卡那霉素可能也有同样的作用，应避免伍用，必须伍用时应考虑增加青霉素V的剂量或改用青霉素的注射制剂。苯唑西林oxaciIlin（苯唑青霉素，新青霉素II）【作用与作用机制】本品耐青霉素酶的半合成青霉素，特点在于对产酶金黄色葡萄球菌有效。【临床药动学】口服吸收良好，30％～33％在肠道吸收，服药后0.5～1.0小时血药浓度达峰值。肌内注射半小时后血药浓度达峰值，有效浓度可维持6小时左右。血浆蛋白结合率约为94%。药物在体内分布广泛，在肝、肾、肠、脾等脏器以及胸腔积液和关节囊液中均可达有效浓度，但在肺、腹水及正常人脑脊液内含量甚低。口服和肌内注射后约30％至40％的给药量由肾排泄，其中大部分在肝脏灭活。t1/2约为0.4小时。【适应证】主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的感染，包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染。本品对耐金葡菌感染的败血症、肺炎、骨髓炎等有效率高。对严重烧伤感染，可使创面葡萄球菌迅速消失，全身症状改善而获满意疗效。对葡萄球菌混合感染的脓皮病、蜂窝组织炎、扁桃体炎等均有很好的疗效。【不良反应与注意事项】口服给药后部分患者可出现上腹不适、腹胀、恶心呕吐、腹痛、腹泻和血清谷丙转氨酶升高。大剂量注射时可引起抽搐等神经系统毒性。婴儿用药后可出现血尿、蛋白尿等急性间质性肾炎症状。本品与青霉素有交叉过敏反应，青霉素过敏者禁用。使用时，即使口服给药亦须做青霉素皮肤敏感性试验，。有过敏性疾病、肝病、严重肾功减退者或新生儿慎用。【相互作用】本品与庆大霉素、四环素、磺胺嘧啶、去甲肾上腺素、间羟胺、B族维生素、维生素C、水解蛋白等有配伍禁忌。阿司匹林、磺胺药能阻止本品与血浆蛋白结合，因此两者并用时应适当减量。氯唑西林cloxacillin（邻氯青霉素）氯唑西林类似苯唑西林，对产酶金黄色葡萄球菌有抗菌作用。口服后1小时或肌注后半小时血药浓度均可达峰值。本品能渗入急性骨髓炎的骨组织、脓液和关节腔及胸腔积液中。能透过胎盘屏障，不易透过血-脑脊液屏障。蛋白结合率可达95％，t1/2为0．5～1小时。主要用于产酶金黄色葡萄球菌或其它葡萄球菌听致的败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎或皮肤软组织感染等。本品对金葡菌或与溶血性链球菌混合感染的急性骨髓炎有效率高，除全身用药外，可配合局部骨髓内注入。由于本品刺激性小，在化脓性脑膜炎时鞘内给药，配合肌注或静滴给药，可获满意效果。氨苄西林ampicillin（氨苄青霉素penbritin）【作用与作用机制】本品为广谱半合成氨基青霉素，对G(+)菌和G(-)菌都有抑制作用，对大肠杆菌、流感杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌和变形杆菌的抗菌作用较强，但对铜绿假单胞杆菌无效，对G(+)菌的抗菌作用不及青霉素。控制并发败血症；用于志贺氏菌属所致细菌性痢疾，用于肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌和其它G(-)菌引起的儿童化脓性脑膜炎。亦可用于对氯霉素耐药的伤寒患者及伤寒带菌者。氨苄青霉素曾长期作为广谱抗生素用于治疗G(-)杆菌引起的尿路感染、胆道感染、肠道感染及术后感染等系统感染。但由于铜绿假单胞杆菌、克雷白肺炎杆菌等G(-)菌杆菌对氨苄青霉素天然耐药，而且原来敏感的大肠杆菌、沙门氏菌属、痢疾杆菌和流感杆菌多对氨苄西林耐药，因此本品现已不能作为治疗重症阴性杆菌感染的首选药物。目前已将氨苄西林与β-内酰胺酶抑制剂青霉烷砜配伍制成复合制剂优立新（Unasyn），使临床疗效明显提高。【不良反应与注意事项】变态反应：皮疹发生率为2%，许多单核细胞增多症的病人应用本品时可出现皮疹。有时也可发生药热、荨麻疹、多型性红斑、剥脱性皮炎等。出现变态反应时应立即停药，必要时1.可应用抗组胺药、糖皮质激素。因与青霉素类有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。任何对青霉素有超敏感性反应或有其他变态反应病史的病人应禁用本品。用前需作青霉素过敏试验。2.胃肠道反应：通常口服可出现轻度恶心、呕吐、腹泻（发生率为3%）等症状。大剂量应用时，可出现间质性肾炎。3.本品可引起二重感染。4.可从乳汁分泌，哺乳妇应慎用。5.用药部位不良反应：肌肉注射部位疼痛发生率为16%，静注部位疼痛发生率3%，血栓性静脉炎3%。6.口服给药患者中约有1／4可发生暂时性血清转氨酶升高。体重300mg/kg。口服，成人每日2～4克，分4次服用；小儿每日按体重50～100mg/kg，分4次服用。【相互作用】降低含雌激素口服避孕药药效,故不宜与口服避孕药同服。静滴时不宜与碱性药物、硫酸链霉素、卡那霉素、庆大霉素、四环素和氯丙嗪配伍。阿莫西林amoxici11in（羟氨苄青霉素,amoxil）【作用与作用机制】本品抗菌谱与氨苄青霉素相似,而作用稍强。【临床药动学】口服后迅速吸收，约75％～90％可自胃肠吸收。口服和肌注后达峰时间分别为2小时和1小时。蛋白结合率为17％～20％。t1/2为1～1.3小时。约60％口服药量于6