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骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识中华医学会血液学分会第一部分诊断与分型骨髓增生异常综合征(MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病,特点是髓系细胞发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭,高风险向急性髓系白血病(AML转化。一、MDS的诊断建议1.诊断流程:见表12.诊断标准:建议参照维也纳诊断标准。MDS诊断需要满足2个必要条件和1个确定标准。(1必要条件:①持续(≥6个月一系或多系血细胞减少:红细胞(HGB110g/L、中性粒细胞[中性粒细胞计数(ANC1.5×l09/L]、血小板(PLT100×l09/L;②排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患。(2确定标准:①骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少10%有发育异常;②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%;③原始细胞:骨髓涂片中达5%~19%;④染色体异常(表2。(3辅助标准:用于符合必要标准,未达确定标准,而且表现其他方面的典型临床特征的患者。①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常,提示红细胞系和(或髓系存在单克隆细胞群;②单克隆细胞群存在明确的分子学标志:人类雄激素受体(HUMARA分析,基因芯片谱型或点突变(如RAS突变;③骨髓和(或外周血中祖细胞的CFU集落(±集簇形成显著和持久减少。当患者未达到确定标准,如不典型的染色体异常,发育异常细胞10%(发育异常的形态学改变见表3,原始细胞比例4%等,而临床表现高度疑似MDS,如输血依赖的大细胞性贫血,应进行MDS辅助诊断标准的检测,符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病,此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能进行,或结果呈阴性,则对患者进行随访,或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症(idiopathiccytopeniaofundeterminedsignificance,ICUS,定期检查以明确诊断。3.MDS的形态学异常:原始细胞标准:I型为无嗜天青颗粒的原始细胞,Ⅱ型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞。出现核旁高尔基区者则为早幼粒细胞。病理活检是骨髓涂片的必要补充。要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1.5cm。所有怀疑为MDS的患者均应进行免疫组化检测(表4。4.细胞遗传学检测:对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测,需检测20~25个骨髓细胞的中期分裂相(表2。对疑似MDS者,染色体检查失败时,进行FISH检测,至少包括5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。对怀疑MDS疾病进展者,在随访中应检测染色体核型,一般6~12个月检查1次。5.基因表达谱和点突变检测:在MDS中,基于CD34+细胞或CD133+细胞的基因表达谱(geneexpressionprofiling,GEP的检测,能发现特异的,有预后意义的,并与FAB、WHO或IPSS亚型存在一定相关性的基因标志。但是在高危MDS与继发性AML,低危MDS与正常人间,这些GEP异常存在重叠。对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者,检测KIT基因D816V突变或JAK2基因V617F突变有助于鉴别诊断。6.流式细胞术在MDS中应用:目前尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合,但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义。三、鉴别诊断诊断MDS的主要问题是要确定骨髓发育异常是否由克隆性疾病或其他因素所致。1.营养性因素:中毒或其他原因可以引起发育异常的改变,包括VitB12和FA缺乏,人体必需元素的缺乏以及接触重金属,尤其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。2.先天性血液系统疾病:如先天性红细胞生成异常性贫血(CDA可引起红系发育异常。微小病毒B19感染可以引起幼稚红细胞减少,并伴有巨大巨幼样的幼稚红细胞。免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致幼稚红细胞减少。3.药物因素:复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少,易与MDS中的发育异常相混淆。化疗可引起显著的髓系细胞发育异常。G-CSF会导致中性粒细胞形态学的改变,如胞质颗粒显著增多,核分叶减少;外周血中可见原始细胞,但很少超过10%,骨髓中原始细胞比例一般正常,但是也可以升高。了解临床病史包括药物和化学试剂的接触史很重要,鉴别骨髓增生异常时,尤其是原始细胞不高的病例,要考虑非克隆性疾病。若诊断困难,可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查。4.其他血液系统疾病:再生障碍性贫血(AA与MDS鉴别。难治性贫血(RA的网织红细胞可正常或升高,外周血可见到有核红细胞,骨髓发育异常明显,早期细胞比例不低或增加,染色体异常,而AA一般无上述异常。PNH也可出现全血细胞减少和发育异常,但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少,嗜水气单胞菌溶素变异体(Flaer可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失,Ham试验阳性及血管内溶血的改变。自身抗体导致的全血组胞减少,也能见到发育异常,Coombs试验阳性和流式细胞术能检测到造血细胞相关自身抗体,而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期的出现较好的治疗反应。5.甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和发育异常,甲状腺功能检查结果异常。6.实体肿瘤也可出现全血细胞减少和发育异常,可行相关检查排除。四、诊断分型1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB分型标准(表5,主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常,特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量,将MDS分为5型:RA、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB、难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEBintransformation,RAEB-t、慢性粒一单核细胞白血病(CMML。1997年WHO开始修订FAB的分型方案,于2001年发表。WHO分类已被广泛接受,并得到多个独立研究组的证实。最新的2008年WHO分类包括以下变化:①对标本采集、原始细胞和原始细胞系的分析、遗传学改变的分析都进行了明确指导;②MDS/MPN的诊断和区分;③将具有MDS主要的特异性改变,如血细胞减少,但是骨髓中没有明确的形态学证据,称为待定MDS;④增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型;⑤将伴有多系发育异常的环形铁粒幼红细胞(RCMD-RS归人难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD(表6。附录:一、MDS病理活检的意义1.与AML鉴别[骨髓涂片被血液稀释时(CD34-IHC];2.与低增生性AML鉴别(CD34-IHC;3.与再生障碍性贫血鉴别;4.CD34+祖细胞多灶性集聚(CD34-IHC;5.CD34+祖细胞的异常分布/定位(ALIP(CD34-IHC;6.巨核细胞的形态学和集聚异常(IHC:CD31、CD42或CD61;7.明确骨髓纤维化(Gomori银染;8.明确血管新生增加(CD34-IHC;9.明确第2(伴发髓系肿瘤;10.诊断低增生性MDS;11.诊断MDS-U和系统性肥大细胞增多症伴MDS(SM-MDS;12.FISH进行细胞遗传学检测(常规染色体核型检查失败时。二、流式细胞术检测的MDS表型异常1.CD34+髓系祖细胞:在CD34+细胞群中绝对和相对增加;表达CDllb和(或CD15;CD13、CD33或HLA-DR表达缺失;表达淋系抗原:CD5、CD7、CD19或CD56;CD45表达下降;CD34密度异常增高或下降;CD38表达下降。2.CD34+B系祖细胞(CD34+/CD10+:CD34+/CD10+细胞在CD34+细胞群中绝对和相对下降。3.成熟髓系细胞(中性粒细胞:无颗粒中性粒细胞(中性粒细胞散射角降低;髓系抗原间表达关系模式异常;成熟不同步;表达CD34;表达淋系抗原;CD45表达下降。4.单核细胞:HLA-DR、CDllb、CD13、CD14、CD33抗原间表达关系模式异常;CD13、CD14、CD64或CD33表达缺失;表达CD34;表达淋系抗原(不包括CD4。5.红系前体细胞:CD45表达异常;表达CD34;CD71、CD117、CD235a表达异常。第二部分预后分组与治疗一、预后分组1.国际预后评分系统(IPSS:IPSS基于FAB分型,可评估患者的自然病程。危险度的分级根据以下3个因素确定:原始细胞百分比、血细胞减少的系别数和骨髓的细胞遗传学特征。分组如下:低危(Low0分;中危-1(Int-l0.5~1.0分;中危-2(Int-21.5~2.O分;高危(High≥2.5分(表7。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。2.基于WHO分类的预后评分系统(WPSS:红细胞输注依赖及铁超负荷不仅导致器官损害,也可直接损害造血系统功能,从而可能影响MDS患者的自然病程。因此形成了WPSS,包括WHO分型、IPSS细胞遗传学分组以及红细胞输注依赖。分组如下:极低危组(0分、低危组(1分、中危组(2分、高危组(3~4分、极高危组(5~6分。WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估。因输血的标准不易统一，且发现血红蛋白水平在男性90g/L，女性80g/L，对预后有显著影响。故2011年对WPSS又作乐新的修订（表8），其亚组评分不变。二、MDS的治疗MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异很大，治疗宜个体化。根据MDS患者的预后积分，同时结合患者年龄、体能状况、依从性等进行综合评定，选择治疗方案。低危组MDS患者治疗包括成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂、表观遗传学药物治疗。低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植，但年轻低危组患者能耐受高强度治疗，有望产生更好的效果/风险比和无进展生存及总生存率。高危组MDS患者预后较差，易转化为AML，需要高强度治疗，包括化疗和造血干细胞移植。高强度治疗有较高的治疗相关并发症和病死率，不适合所有患者。1．支持治疗：包括输血、EPO、G-CSF或GM-CSF。为大多数高龄MDS、低危MDS患者所采用。支持治疗的主要目的是改善症状、预防感染出血和提高生活质量。(1输血：MDS自身疾病原因导致贫血以外，除其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。一般在HGB60g/L，或伴有明显贫血症状时输注红细胞。老年、代偿反应能力受限、需氧量增加，可放宽输注，不必HGB60g/L。(2去铁治疗：接受输血治疗，特别是红细胞输注依赖的MDS患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当，可导致总生存期缩短。血清铁蛋白(SF测定能间接反映机体铁负荷，但SF水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。对于红细胞输注依赖患者，应每年监测3—4次SF。接受去铁治疗的患者，应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测，并定期评价受累器官功能。去铁治疗可以降低SF水平及肝脏和心脏中铁含量，疗效与药物使用时间、剂量、患者耐受性及同时的输血量有关。SF降至500μg/L以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗，若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗。常用药物有去铁胺、去铁酮、地拉罗司。(3血小板输注：建议存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺99细胞球蛋白(ATG等]输注点为PLT20×l0/L，而病情稳定者输注点为PLT10×10/L。(4促中性粒细胞治疗：中性粒细胞缺乏患者，可给予G-CSF和（或）GM-CSF，以使中9性粒细胞1.0×l0/L。不推荐MDS患者常规使用抗生素预防感染治疗。(5促红细胞生成治疗：EPO是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗，加用G-CSF可以增加红系反应，持续6周。对无反应者，可加量应用EPO，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减少G-CSF、EPO剂量，直至用最小的剂量维持原疗效。2．免疫抑制治疗(IST：ATG单药或联合环孢素进行IST选择以下患者可能有效：无克隆性证据、≤60岁的低危或中危-l患者，或者骨髓增生低下，HLA