第七章 合成抗菌药及抗病毒药

第七章合成抗菌药及抗病毒药抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自从发现磺胺类药物和青霉素以来，抗菌药得到迅速发展。本章将讨论喹诺酮类、磺胺类、抗结核病药、抗真菌类、其他抗菌药及抗病毒类药物。学习要求授课内容学习小结重点难点学习要求掌握诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟肼的化学结构、理化性质及临床用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦的结构特点、理化性质及临床用途。学会认识这类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。熟悉喹诺酮类药物的发展、分类、作用机制和构效关系；熟悉磺胺类药物的基本结构和构效关系；学会认识药物的结构及疗效之间的关系。重点难点重点：掌握典型药物：诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟肼、盐酸环丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、替硝唑、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、两性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。难点：典型药物的化学结构和结构特点。喹诺酮类药物和磺胺类药物的作用机制及构效关系。•1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出•1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质抗菌药•指用抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病•包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等本章介绍药物•喹诺酮类抗菌药•磺胺类药物•抗结核病药•抗真菌药•抗病毒药§第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents一、简介•从1962年－1978年•合成了十多万个化合物•其中十几种成为常用的喹诺酮类药物•有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美基本结构•1,6,7,8可引入不同的取代基XNOOOHR1R3R2R4123583位羧基4位酮基发现与开发•喹诺酮类药物的问世是划时代的•喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现•对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性NClNNHNOOOHCl发现－萘啶酸•1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸•具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。NNOOOH萘啶酸NalidixicacidNNNNOOOH吡咯酸Piromidicacid发现－吡哌酸•继续进行结构改造，得到了吡哌酸•1974年由大日本制药公司开发上市•结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加–哌嗪基能与DNA促旋酶B亚基相互作用，增加药物和促旋酶的亲和力HNNNNOOOHN.3H2O发现－诺氟沙星•20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星•具有良好的组织渗透性，抗菌谱广•并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系NFOOOHHNNOOOHNF发现－环丙沙星•对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星NNOOOHNFHHNNOOOHNF进一步的结构改造•1、保持对G-菌的高度活性•2、改善对G+菌的活性•3、增加对厌氧菌的活性•得到了更多活性更优的药物NNOOOHNFFNH2H斯帕沙星HHHNNOOOHFOFN莫西沙星NNNOOOHFNOH2N吉米沙星•自1962年发现萘啶酸至今，已开发的本类药物约有50多种。其中最常用的有吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌谱广、活性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃的领域之一。吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性。喹诺酮类药物的发展和分类按化学结构分类:•萘啶羧酸类:萘啶酸•吡啶并嘧啶羧酸类:吡哌酸•喹啉羧酸类:环丙沙星等二、作用机制及构效关系本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入到细菌内部，抑制DNA螺旋酶的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。据研究，细菌要存活，其DNA必需保持高度卷紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其DNA不能卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。本类药物为吡酮酸类衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本结构。1-位为乙基或乙基的生物电子等排体。3-位羧基和4-位氧是必须基团。5-位被氨基取代可使抗菌活性显著增强。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效。NOCOOHR1R2R312345678电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基团是电子等排体，-Cl、-Br、-CH3等也是电子等排体。电子等排体具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。药效基团•自动组装区XNOOO-R1R7R8R6R5与DNA结合部位与酶结合部位与酶结合部位不良反应•喹诺酮类药物通常的毒性是:•与金属离子络合，3位-COOH、4位-C=O可与金属离子螯合，活性↓，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。•光毒性•与药物的相互作用•少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性诺氟沙星NorfloxacinNNOOOHNFH•化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸•又名氟哌酸性质：•(1)具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有羧基和碱性的哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于碱，具有酸碱两性。•(2)分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在80～90℃反应，显红棕色。(吡哌酸呈深棕色)•(3)本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。•3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧基甲烯丙二酸二乙酯(EMME)反应，再经GouldJacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。•是最早用于临床的第三代喹诺酮类药物，由于分子中引入了氟原子和哌嗪基团，使该药具有良好的组织渗透性，抗菌谱广。•对G+菌和G-菌均有明显的抑制作用•尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强•临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride•1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物437621H2O.NNOOOHNFH.HCl1理化性质1.性状:•CiprofloxacinHydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末，味苦。•溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。游离碱•微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸•酸碱两性•药用盐酸盐NNOOOHNFH2、稳定性•室温稳定,光或加热分解H+H+H2O光•3-位脱羧•7位含氮杂环分解、哌嗪环开环HNNONFNNOOOHFHH2NNNOOOHFH2临床用途•抗菌谱与Norfloxacin类似。•但临床应用广泛。•对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。•对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。氧氟沙星Ofloxacin•外消旋体•用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染NNNOFOOHO左氧氟沙星Levofloxacin•氧氟沙星的左旋体:S-(-)•活性更强、水溶性更好、毒副作用更小NNNOFOOHOANHUITCM部分已上市喹诺酮类药物列表中文名称商品名称开发公司上市时间上市国家罗索沙星Rosoxacin圣诺非1980菲律宾西诺沙星Cinoxacin礼来/盐野义1979英国诺氟沙星Norfloxacin杏林1983德国培氟沙星Pefloxacin罗纳普朗克1985法国氧氟沙星Ofloxacin日本第一制药1985日本左氧氟沙星Levofloxacin日本第一制药1993日本环丙沙星Ciprofloxacin拜耳1986菲律宾依诺沙星Enoxacin大日本制药1986日本恩氟沙星Enrofloxacin拜耳1986日本洛美沙星Lomefloxacin日本北陆1989日本ANHUITCM部分已上市喹诺酮类药物列表中文名称商品名称上市公司上市时间上市国家妥舒沙星Tosufloxacin富山/abbott1990日本氟罗沙星Fleroxacin罗氏/杏林1992瑞士芦氟沙星RufloxacinMediolanum1992意大利司帕沙星Sperfloxacin大日本制药1993日本纳氟沙星Nadifloxacin大冢1993日本格帕沙星Grepafloxacin大冢/Glanxo1997德国曲伐沙星Trofloxacin辉瑞1998美国阿拉曲伐沙星Altrofloxacin辉瑞1998美国莫喜沙星Moxifloxacin拜耳1999德国佳替沙星Gatifloxacin施贵宝1999美国吉米沙星GemifloxacinLGChemical（韩国）2001英国帕珠沙星PazufloxacinToyama（日本）2002日本西他沙星SitafloxacinDaiichi制药2004日本§第二节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists一.磺胺类抗菌药:•磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元•使死亡率极高的细菌性感染得到了控制。•从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间。•作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径。•对药物化学的发展起到了重要的作用。从副作用发现新药•发现了具有磺胺结构的–利尿药–降血糖药–甲亢药物发现•磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体，并未注意到其医疗价值。NH2H2NSOONSOONH2NH2NH2N发现－百浪多息•一直到了1932年，药理学家Domagk发现百浪多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。•1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣。NSOONH2NH2NH2N败血症（septicemia），是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。以抗生素治疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。发现基本结构•只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，无磺酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用•百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。•服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺•由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺，而产生了抗菌作用。•接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构。磺胺药物飞速发展•从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾。•至1946年，一共合成了5500多种磺胺类化合物，有20多种在临床上使用。•如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等•并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制。•1939年Domagk获得诺贝尔奖（二）磺胺类药物的作用机制和构效关系磺胺类药物能与细菌生长繁殖必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢