急性缺血性脑卒中的静脉溶栓

急性缺血性脑卒中的静脉溶栓铜陵市人民医院神经内科内容溶栓的原理时间窗的选择药物剂量的选择适应症和禁忌症溶栓过程中的注意事项并发症及相关处理溶栓原理Astrup等于1981年提出缺血半暗带理论，该理论认为缺血性脑卒中病灶由中心坏死区及其周围的缺血半暗带组成，二者之间是一个动态的病理生理转换过程，如果能及时恢复血供，缺血半暗带的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死，缺血半暗带脑细胞的可逆性是急性缺血性脑卒中患者急诊溶栓的病理学基础。Stroke,1981,12(6):723-725溶栓原理研究显示，缺血的周边存在半暗带，血流仍处在泵衰竭阈值之上，神经功能缺损或基本丧失，但神经元仍然存活，若能在有效时间窗内恢复血供，可以避免半暗带大部分脑细胞缺血性坏死。静脉溶栓治疗可以使闭塞的血管再通，恢复脑血流，从而挽救缺血半暗带，最终降低缺血性脑卒中的病死率及致残率，是目前国际公认缺血性卒中最有效的治疗方法。Stroke,2006,37(5):1334-1339Timeisbrain（3h/3-4.5h/6h?)溶栓时间窗的选择接受静脉溶栓药物的时间越短，治疗效果越好，目前得到全世界认可的静脉溶栓治疗时间窗是3.0h以内，至于4.5h时间窗的理论并未达到完全统一。ECASS-Ⅲ（2008）和卒中登记研究（SITS，2010）研究比较了患者发病后3.0～4.5h与3.0h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的疗效及安全性，结果发现，两组任何预后指标均无差异，提示阿替普酶AIS发病后3.0～4.5h使用仍然安全和有效的。NewEnglJMed,2008,359(13):1317-1329.Lancet,2010,375(9727):1695-1703.溶栓时间窗的选择2012年发表的IST-3研究表明发病6.0h内静脉溶栓治疗AIS可能是安全有效的。尽管静脉溶栓早期(7d内)增加了病死率，但最终病死率没有改变。2013年美国发表的AIS早期管理指南采用ECASS-Ⅲ研究结论，不建议对于发病超过4.5h的AIS患者实施静脉溶栓，也不推荐使用除rt-PA外的其他任何静脉溶栓药物。Lancet,2012,379(9834):2352-2363.Stroke,2013,44(3):870-947.溶栓时间窗的选择对缺血性脑卒中发病3h内（Ⅰ级推荐，A级证据）和3-4.5h（Ⅰ级推荐，B级证据）的患者，应根据适应证和禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014，中华神经科杂志，2015,48（4）：246-257.药物剂量的选择2009年欧洲卒中组织(ESO)对静脉溶栓的最新指南更新推荐rt-PA，0.9mg/kg静脉滴注，最大剂量90mg，用于AIS发病后4.5h内。日本静脉溶栓登记研究提示，0.6mg/kg治疗AIS对日本患者可能安全有效，但缺乏与安慰剂或与标准剂量的对照研究。Stroke,2008,39(12):3316-3322.Stroke,2010,41(9):1984-1989药物剂量的选择中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014推荐rt-PA的使用剂量0.9mg/kg（最大剂量为90mg），其中10%在最初1分钟内静脉推注，其余90%持续滴注lh。注射用阿替普酶(rt-PA)分为20mg，50mg两种剂型，我们科里是50mg剂型。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014，中华神经科杂志，2015,48（4）：246-257静脉溶栓适应症1）年龄18-80岁。2）临床诊断急性缺血性卒中，且神经功能缺损程度比较严重（美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS在6~22分），如有明显瘫痪，肌力应低于IV级。3）发病至静脉溶栓治疗开始时间4.5h。4）脑CT检查排除颅内出血，且无早期大面积脑梗塞影像学改变。5）患者或其家属签署知情同意书。补充说明2012年“中国专家共识”对于80岁患者的rt-PA静脉溶栓，也给出了明确的积极静脉溶栓推荐，但其效益主要来自于时间窗3h的亚组。2013-01-31美国卒中协会正式发布了更新的（急性缺血性卒中早期管理指南）指出针对时间窗3h内的rt-PA静脉溶栓推荐没有年龄上限，不应受药物说明书年龄上限的制约。对于时间窗内小卒中和快速好转的患者，“中国专家共识”和“美国指南”一致认为，可以考虑rt-PA静脉溶栓，由于研究据不多，因此推荐和证据级别均不高。轻微的体征及迅速改善的症状作为相对禁忌证列入AHA指南，但未被列入欧洲指南。静脉溶栓禁忌症1）有活动性内出血或外伤骨折的证据。2）神经功能障碍非常轻微或迅速改善（TIA）。3）发病时间无法确定，发病至静脉溶栓治疗开始的最大可能时间超过4.5小时。4）神经功能缺损考虑癫痫发作所致。5）既往有颅内出血、动静脉畸形或颅内动脉瘤病史。静脉溶栓禁忌症6）最近三个月有颅内手术、头外伤史；最近三周有消化道、泌尿系统等脏器出血史；最近二周有外科手术病史；最近一周有腰穿或不宜压迫止血的动脉穿刺史；妊娠。7）有明显的出血倾向：血小板计数100x10^9/l；APTT高于正常上限；INR1.58）血糖2.7mmol/l9）严重的高血压未能很好控制，收缩压180mmhg，或舒张压100mmhg10）头颅CT显示早期梗死低密度影1/3大脑中动脉供血区。卒中急诊流程——“黄金1小时”到院到给药时间≤60分钟:“黄金1小时”评价和治疗急性卒中T=0疑似卒中患者到达医院急诊或门诊就诊≤10min接诊医生开始评估(包括病史，实验室检查NIHSS评分等)≤15min急性卒中小组到达评估病情≤25min启动头CT扫描≤45minCT&实验室检查结果回报≤60min合适患者给予rt-PA静脉药物治疗溶栓后的注意事项下床活动问题：用药后严格卧床24h，其后再评价。复查CT时机：如果病情出现恶化（头疼、恶心呕吐、肢体瘫痪明显加重）应及时复查CT，平稳则24h后复查。神经功能恶化的处理：重新评定，安排急诊CT，急诊查凝血功能。用药注意事项溶栓前使用抗血小板药物治疗不是禁忌症，现有的研究数据提示未增加症状性出血的风险，但是使用抗凝药物是禁忌症。24h后复查CT无出血可使用抗血小板药物或低分子肝素。溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d维持量75-150mg，轻度皮肤黏膜及胃出血，出血停止一周后给予维持量，不耐受可改为氯吡格雷。并发症的预防及处理颅内及其他脏器出血血管再闭塞缺血再灌注损伤颅内出血发生率约为6.4-19.8%。是溶栓治疗最危险的并发症。多发生在梗死的中心区域。有症状的出血通常发生在溶栓后的24-36h。溶栓后不合理用药（如肝素）可诱发。继发颅内出血的危险因素年龄：每增加10岁，出血率增加1.3%，可能与老年患者的微血管病变，尤其是血管淀粉样变性有关。给药时间：时间窗内溶栓的出血发生率低于10%。药物剂量：溶栓药物剂量越大，越容易出血。CT早期梗死表现：大面积梗塞，即使溶栓血管也难再通，且会使致死性颅内出血增加。继发颅内出血的危险因素神经功能缺损的严重程度：NINDS试验发现NIHSS评分20分的患者出血概率是NIHSS评分5分患者的11倍。血压：血压越高，越容易继发出血。血糖：有研究认为血糖11.1mmol/l的患者溶栓后出血率为25%。如血糖22.2mmol/l是禁忌症。房颤：是增加溶栓后颅内出血的独立危险因素。但不是禁忌症。颅内出血的可能机制继发性纤溶亢进和凝血障碍。缺血早期血管壁已经受损，恢复血供后，由于通透性增高而使血液渗出。梗死后期血脑屏障的通透性增高而伴有再灌注出血。出血的处理原则静脉/动脉穿刺点：压迫止血。皮肤黏膜出血：单纯的瘀点瘀斑一般不需要处理，可预防性使用抗生素防止感染。胃肠道/腹腔出血：血压下降，休克，输血，凝血功能检查，消化内科会诊。颅内出血：按原发性脑出血处理，CT随诊，凝血障碍纠正后可考虑外科手术治疗，一般按原发性ICH处理。血管再闭塞病因及可能机制：溶栓后血管再闭塞的机率约为10%-20%。可能与溶栓后破碎栓子、斑块随血流移位至栓塞远端的血管，微血管痉挛及局部血栓再形成有关。血栓溶解的同时，原有斑块仍存在，残留血栓具有高度致栓性，是血栓扩大和再形成的根源。溶栓时通过激活因子Ⅴ加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，导致血浆和栓子局部高凝状态。血管再闭塞的处理原则再闭塞与溶栓后凝血酶和血小板的活性有关，溶栓后的抗栓治疗成为解决再闭塞的关键。拜阿司匹林：溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d，维持量75-150mg。低分子肝素/华法林：溶栓24h后无继发出血时使用。缺血再灌注损伤可表现为头痛，恶心，呕吐，神经功能缺损症状加重。损伤机制：恢复灌注后缺血半暗带脑组织并不能完全利用氧，过氧化脂质含量增高，致使氧自由基集聚及代谢异常，加重细胞损害。微血管通透性改变，细胞外钙离子快速内流，线粒体受到破坏，离子泵衰竭，神经损害加重。血管再通＝血管再灌注？血管再通：指动脉闭塞处恢复血流，影像学上表现原先局部闭塞的血管再次出现血流通过，但它并不反映闭塞血管远端床或所支配的组织是否有血流的恢复。再灌注：指闭塞动脉远端血管床恢复血流。大的血管闭塞中，由于远端血管存在栓塞或微循环闭塞，再通后无组织再灌注，称为无复流现象，故再通不一定再灌注。如果有充分的侧支循环，即使无再通，局部脑组织也有较好的血液供应，不会有脑组织损伤。再灌注提示临床疗效，独立于血管再通；血管再通所产生的临床作用是通过再灌注实现的。缺血再灌注损伤处理清除自由基：自由基清除剂可防止脂质过氧化，减轻再灌注损伤，如依达拉奉。抗炎治疗：许多患者出现发热反应，可对症抗炎治疗。亚低温：亚低温（32°-35°）对再灌注损伤有一定的保护作用。我科3例脑梗死静脉溶栓患者介绍1、患者，张XX，男，62岁。因“突发言语不清伴左侧肢体乏力3小时”于2015-9-1日10:30时入院，血压160/80mmhg，血糖16mmo/l，脑DWI示右侧基底节区急性梗死灶脑梗死，NIHSS评分6分，于11:00rt-PA溶栓，溶栓后言语功能好转，但左上肢远端肌力较前加重，NIHSS评分6分，24h后复查头颅CT未见出血。一周后恢复良好，NIHSS评分3分，转心内科治疗。2、患者伍XX，男性，68岁，因“左侧肢体无力3小时”于2015年9月19日上午8时入院，首次NIHSS评分15分，急诊头颅CT、血PT和血常规均正常，符合溶栓标准，家属签字同意后予以rt-PA溶栓，首剂6mg静脉注入，余下57mg于1h内泵入，静脉溶栓结束NIHSS评分13分，11点50再次NIHSS评分3分，症状缓解明显，下午3时30分患者出现头昏，言语不清，再次肢体无力加剧，再次NIHSS评分8分，头DWI证实桥脑偏右侧急性梗死灶，复查头颅CT未见出血，二周前好转出院（NIHSS评分7分）。3、杨xx，女，73岁。因“突发言语不清伴右侧肢体乏力2小时余”于2015年9月24日下午17:40时入院，NIHSS评分9分，急查血常规、血PT、肾功能、血糖基本正常，头颅CT未见明显异常，予以rt-PA5mg静推ST，45mg静脉泵入（1h内），溶栓后患者出血肉眼血尿、局部皮肤瘀斑，24h后复查头颅CT示左侧颞顶交界区梗死伴渗血，但语言功能明显好转，NIHSS评分7分，考虑系溶栓继发引起的表皮黏膜、泌尿道出血及脑梗死出血转化，调整治疗方案后患者血尿症状消失，瘀斑颜色转淡，言语功能、右侧肢体乏力明显好转，复查头颅CT血肿完全吸收，NIHSS评分2分，于三天前出院。