甲状腺激素与抗甲状腺药物

甲状腺激素及抗甲状腺药物Thyroidhormonesandantithyroiddrugs滨州医学院药理学教研室甲状腺激素：四碘甲状腺原氨酸:甲状腺素（T4）三碘甲状腺原氨酸（T3）第一节甲状腺激素第二节抗甲状腺药物第三节促甲状腺激素促甲状腺释放激素常见的甲状腺疾病：1、呆小病(cretinism)2、粘液性水肿垂体或甲状腺功能减退症3、单纯性甲状腺肿(simplegoiter)（缺碘→T3.↓T4↓→TSH↑）4、甲状腺机能亢进症（Graves病）呆小病甲状腺肿Goiter粘液性水肿粘液性水肿甲状腺机能亢进第一节甲状腺激素T3三碘甲状腺原氨酸每日释放量15~30ugT4四碘甲状腺原氨酸即甲状腺素（thyroxine）每日释放量70~90ug[构效关系]1、两个苯环相互垂直，环Ⅰ有带羧基的侧链，环Ⅱ有羟基，维持活性的基本结构：2、环Ⅰ第3、5位的碘参与和受体结合，环Ⅱ5’位碘妨碍和受体结合3、环Ⅱ5’位脱碘变为活性更强T34、环Ⅰ第5位脱碘变为无活性的反向T3Structure-activityrelationship1234561234561234561’2’3’4’5’6’1’2’3’4’5’6’1’2’3’4’5’6’ⅠⅡT4T3环Ⅰ5位脱碘rT3甲状腺激素合成、贮存、分泌与调节合成:1、碘的摄取(iodinetrapping)activetransport2、碘的活化peroxidase(过氧化物酶)(oxidationofiodine)3、酪氨酸碘化(iodinationoftyrosylgroups)4、耦联peroxidase(过氧化物酶)(formationofT4andT3fromMITandDIT)【甲状腺激素合成、贮存、释放】胃肠I-血液I-I-过氧化酶IoTGTyr碘化MITDIT缩合MIT+DITDIT+DITT3T4TG腺泡腔贮存合成释放活化蛋白水解酶T3T4血液MIT一碘酪氨酸DIT二碘酪氨酸TG甲状腺球蛋白1、碘摄取通过碘泵2、碘的活化：碘化物活化碘I+3、酪氨酸碘化：I+MITDIT4、耦联：MITDITT32DITT4过氧化酶贮存：T3T4结合在(thyroglobulin,TG)上，贮存在腺泡腔内的胶质中。释放：T3-TGT4-TG蛋白水解酶释放T3T4入血分泌量：T4占90%外周36%T4经脱碘酶变为T3生物活性T3T4(约5倍)分泌调节：下丘脑TRH垂体前叶TSH甲状腺T3T4负反馈调节T3T4↓→TSH↑[体内过程]吸收：可口服，生物利用度T3T4(90%~95%,50%~70%)分布：蛋白结合率（PPBR高99%）T4T3T3游离量为T410倍T3作用快而强维持时间短T4、T3易通过胎盘和乳汁。代谢：肝、肾中脱碘，结合。肾排出可通过胎盘和进入乳汁[生理、药理作用]1、维持正常生长发育小儿T3、T4呆小病。新生儿呼吸窘迫综合征成人甲状腺功能粘液性水肿。2、促进代谢和增加产热。3、神经系统及心血管效应T3、T4能使机体对儿茶酚胺类的反应性，β受体数目增加。神经过敏、烦躁、震颤、心率↑、心排出量↑、Bp↑甲状腺功能亢进面容[作用机制]通过甲状腺激素受体（TR）介导1、基因作用与核受体结合，启动基因转录加速蛋白质和酶的合成。T3受体（T3的亲和力为T4的10倍）饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病T3受体↓2、非基因作用：①与细胞膜受体结合增加GS、aa摄入②与线粒体受体结合影响能量代谢[临床应用]1、呆小病2、粘液性水肿腺垂体功能低下者先用GCS，再用甲状腺制剂粘液性水肿昏迷者立即注射T33、单纯性甲状腺肿无明显原因者4、T3抑制试验鉴别诊断摄碘率与对照值比较下降50%以上为单纯性甲状腺肿下降小于50%为甲亢。第二节抗甲状腺药物(antithyroiddrug)硫脲类碘及碘化物放射性碘β受体阻断药一、硫脲类咪唑类:甲巯咪唑（thiamazole,他巴唑）卡比马唑（carbimazole,甲亢平）硫氧嘧啶类:甲硫氧嘧啶(methlthyiouracil)丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)[药理作用]一、抑制甲状腺激素合成机制：抑制过氧化酶抑制活化、碘化及耦联特点：1.对已合成无效2.起效慢3.长期应用——反馈性TSH4.丙硫氧嘧啶抑制T4转化为T3二、免疫抑制作用轻度抑制免疫球蛋白生成甲状腺刺激性免疫球蛋白↓(thyroidstimulatingimmunolobulin,TSI)[体内过程]通过胎盘，乳汁分泌。孕妇、哺乳期禁用。[临床应用]1、甲亢的内科治疗轻症、不宜手术、不宜131I治疗者2、甲亢术前准备硫脲类＋碘剂3、甲状腺危象大量碘剂、硫脲类辅助（选用丙硫氧嘧啶）[不良反应]1、过敏反应最常见2、消化系统反应黄疸性肝炎罕见3、粒细胞缺乏症最严重注意4、甲状腺肿5、甲状腺功能减退禁忌症：结节性甲状腺肿合并甲亢甲状腺癌妊娠、哺乳二、碘及碘化物复方碘溶液（卢戈氏液），碘化钾/钠[药理作用]1.小剂量碘合成甲状腺激素的原料2.大剂量碘抗甲状腺作用抗甲状腺机制1）抑制T3、T4释放（抑制谷胱甘肽还原酶→GSH↓→使TG对蛋白水解酶不敏感）2）拮抗TSH作用3）大剂量碘抑制过氧化物酶→T3T4↓Wolff-Chaikoff效应，特点：快而强，但有时限性，腺泡细胞内碘离子浓度高到一定程度，摄碘自动降低。[临床应用]1、小剂量的碘：预防单纯性甲状腺肿。2、大剂量的碘：1）甲亢的手术前准备拮抗TSH促进腺体增生作用腺体缩小，血管减少，质地变韧，利于手术。2）甲状腺危象的治疗[不良反应]1、一般反应2、过敏反应3、诱发甲状腺功能紊乱[药理作用]三放射性碘131I131I－射线99%2mm辐射损伤－射线体外测得，用于甲状腺功能测定[临床应用]1、甲亢治疗1）不宜手术或手术后复发2）硫脲类无效或过敏者甲亢：摄碘率、摄碘高峰前移。2、甲状腺功能测定禁忌症20岁以下、妊娠、哺乳、肾功不良甲状腺危象、重症浸润性突眼症四受体阻断药甲亢、甲状腺危象和术前准备机制：1、阻断－R控制交感兴奋症状2、适当减少甲状腺激素的分泌3、抑制T4转变为T3第三节促甲状腺激素与促甲状腺释放激素1、TSH试验鉴别甲状腺功能减退病变部位。2、TSH用于甲状腺肿、甲状腺癌的辅助治疗提高摄碘率3、TRH兴奋试验：测定甲状腺功能鉴别甲状腺疾病的病变部位监测甲状腺疾病的治疗效果复习题：1、甲状腺激素的用途2、硫脲类的作用、机制、应用和严重不良反应。3、大剂量碘抗甲状腺的机制和应用4、131I和受体阻断药的作用和应用