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教学过程、内容及时间分配教学方法与手段◎课前复习（3min）1、抗精神病药阻断中枢DR后可产生哪些效应？2、为什么抗精神病药引起的帕金森病宜用抗胆碱药治疗而不宜用拟多巴胺药治疗？◎新课引入（2min）疼痛的种类及其与日常生活的关系….◎本次教学的主要内容镇痛药一.疼痛分类（10min）快痛（剧痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。镇痛药—主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。选择性的消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识。解热镇痛药—抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。来源及构效关系;根据来源及构效关系分类：阿片——罂粟浆汁的干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮阿片（opium）：罂粟Papaversomniferum用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。1806年，首次提纯吗啡。阿片生物碱分类：菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用二.吗啡（60min）【吗啡的基本的化学结构】吗啡（morphine）A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮【体内过程】口服给药，首关消除大，生物利用度低，皮下和肌肉注射吸收较好。肝脏代谢：主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比吗啡强。可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低经肾脏、乳汁及胆汁排出。【药理作用】1.中枢作用镇痛、镇静、欣快；抑制呼吸；其他:缩瞳、镇咳、呕吐等2.外周作用消化系统；心血管系统；其他；免疫作用教学过程、内容及时间分配教学方法与手段【作用机制】阿片受体分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高。镇痛作用与μ、δ、κ3种阿片受体有关.中枢神经系统(1)镇痛皮下注射5-10mg显著减轻疼痛，作用持续6小时。用于各种疼痛。对慢性钝痛急性锐痛。作用强，选择性高。作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体意识清楚。有镇静和欣快症状(2)镇静和欣快—激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等。安静时易诱导入睡，但易唤醒。（3）抑制呼吸降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢。治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少。急性中毒：呼吸频率可降至3~4次/分。可用中枢兴奋剂拮抗。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。（4）镇咳:作用延脑孤束核的阿片受体—抑制咳嗽中枢（5）其他：兴奋支配瞳孔的副交感神经—缩瞳针尖样瞳孔（中毒表现）（6）兴奋脑干催吐化学感受区—恶心、呕吐（7）抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放。抑制抗利尿激素释放。外周作用（1）消化系统:A.便秘延缓肠内容物通过胃窦张力增加——胃排空速度减慢小肠静息张力增加——推进性蠕动减慢结肠张力增加——推进性蠕动减慢或消失中枢抑制—便意迟钝B.抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。C.兴奋胆道Oddi括约肌胆道和胆囊内压增加——胆绞痛（2）心血管系统A.体位性低血压扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射促进组胺释放B.抑制呼吸：CO2积蓄—脑血管扩张—颅内压增高。3）其他A.排尿困难、尿潴留输尿管张力和收缩幅度↑抑制膀胱排空反射膀胱外括约肌张力和膀胱容积↑B.哮喘：支气管平滑肌兴奋性↑C.降低分娩子宫张力—产程延长免疫系统。教学过程、内容及时间分配教学方法与手段免疫抑制一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复。抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能。【临床应用】1.镇痛用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛。胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。心肌梗死性心前区剧痛—镇静和扩血管心源性哮喘辅助治疗2.心源性哮喘急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。应用吗啡：镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性————呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷3.止咳。止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用。4.止泻。使推进性胃肠蠕动减慢用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效。【不良反应】治疗量—恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等。连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性。耐受性:药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.受体下调2.受体磷酸化3.受体下陷4.G蛋白脱偶联5.激活腺苷酸环化酶上调6.孤啡肽生成增加————对抗阿片类药物作用。成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。成瘾的治疗：替代疗法。美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。急性中毒原因：用量过大。表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，给氧。呼吸抑制—用纳洛酮治疗禁忌证：禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。与吗啡对比讲解教学过程、内容及时间分配教学方法与手段可待因（甲基吗啡）体内过程：口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高。肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡，镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用。可待因：用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛。三．哌替啶及其相关药品（40min）哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin)体内过程口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时。经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用。药理作用1.中枢神经系统(1)镇痛效力约为吗啡的1/7—1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短。(2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应。(3)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性。(4)兴奋延脑催吐化学感受区—恶心呕吐(5)增加前庭器官的敏感性—眩晕2.平滑肌(1)提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动。因作用时间短—不引起便秘(2)引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡(3)大剂量收缩支气管平滑肌3.心血管系统(1)体位性低血压扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射促进组胺释放(2)抑制呼吸——CO2积蓄——脑血管扩张———颅内压增高。临床应用1.镇痛对各种疼痛有效。绞痛患者需合用解痉药（阿托品）镇痛作用、成瘾性弱于吗啡能通过胎盘。产妇临产前2-4小时内不宜使用。2.麻醉前给药及人工冬眠镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量。与氯丙嗪、异丙嗪合用—冬眠合剂3.心源性哮喘镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性————呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷不良反应恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。久用可成瘾教学过程、内容及时间分配教学方法与手段禁忌证禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者。药物相互作用曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥。氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。尼美舒利（nimesulide)：新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。抗炎作用强、不良反应小。布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）：具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点：血浆半衰期长、用药量小。◎课后总结：（5min）本次课的重点是吗啡的药理作用、临床应用和不良反应；注意其作用机理的关系和特点。◎课后练习1.吗啡成瘾性原理及治疗2.人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？3.阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？4.吗啡或哌替啶治疗心源性哮喘的原理？5.吗啡镇痛的原理与阿司匹林有何不同？6.吗啡、强心苷、利尿药、氯化钾合用治疗心源性哮喘各起什么作用？