第四章补体系统

1第四章补体系统（Complementsystem）19世纪人们在新鲜免疫血清中加入相应的细菌，无论进行体内或体外实验，均可以发现细菌的溶解，称之为免疫溶菌现象，如将免疫血清加热60℃，30min则可丧失溶菌能力。证明免疫血清中含有二种物质与溶菌现象有关。一种对热稳定的抗体，另一种对热不稳定的称为补体，单独的抗体或补体均不能引起细菌的溶解现象。第一节补体系统的组成和理化性质一、补体分子的组分和理化性质补体分子是分别由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生的，均为多糖蛋白，大多数电泳迁移率属α、γ球蛋白。补体系统是由将近20多种血清蛋白组成的多分子体系，具有酶的活性和自我调节作用，它至少有两种不同的活化途径，其生物学意义不仅是抗体分子的辅助和增强因子，也具有独立的生物学作用，对机体的防御功能，免疫系统功能的调节以及免疫病理过程都发挥重要意义。1968年世界卫生组织对其进行了统一命名,分别以C1-C9命名。1981年对新发现的成分和因子也进行了统一命名。如C1,C2,C3┅┅C9，其中C1又分为3个亚单位，分别为C1q,C1r,C1s。1.每一分子的酶解片段用小写的英文字母表示，如C3a;C3b。2.具有酶活性的可在其上面划一横线，如C1。3.对灭活的补体成分加i表示，如C2ai。4.对具有酶活性的复合物则应用其片段表5.补体系统的其他因子以英文大写字母表示，如B因子,P因子等。示，如C3转化酶，可以用C4b,2a表示。2补体系统各成分的理化性质补体成分分子量(KD)电泳区带血清含量(μg/ml)裂解片段产生部位第一组C1qC1rC1s3909585γ2βα703535小肠上皮细胞,脾,巨噬细胞C2117β130C1aC2b巨噬细胞C3190β11300C3aC3bC3cC3d巨噬细胞,肝C4(A因子)180β2430C4aC4bC4cC4d巨噬细胞,肝C5190β175C5a，C5b巨噬细胞C6128β260肝C7120β255?C8163γ155肝C979α200肝第二组B因子D因子P因子9525220βαγ2240225Ba，Bb巨噬细胞,肝巨噬细胞,血小板巨噬细胞第三组C1INHC4bpI因子H因子S蛋白10511009315080αββα18025050400500噬细胞噬细胞噬细胞,细小板血清中：C3含量最高1300μg/ml，其次为C4，S蛋白，H因子各约C3，含量的1/3，其他成分仅为C3的1/10以下。3第二节补体系统的激活补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性，补体系统激活可从C1开始，也可以越过C1，C4，C2从C3开始，前一种称为经典途径（classicalpathway），后一种激活途径称为替代途径（alternativepathway）或旁路途径。一、经典激活途径按其在激活过程中的作用，分为三组：识别单位(recognitionunit)包括C1q，C1r，C1S；活化单位(activationunit)包括C4，C2，C3；膜攻击单位(membraneattackunit)包括C5~9。（一）识别阶段C1是由三个亚单位C1q，C1r，C1S依赖于Ca2+结合成牢固的非活性大分子，C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋白的补体结合点结合至C1酯酶形成。C1q：有6个Ig结合点。C1r：起着连接C1q和C1S的作用。▲C1q启动后可引起C1r活化，C1r进一步使C1S活化，C1S具有酯酶活化，即C1的活性，此酶可被C1INH灭活。4（二）活化阶段1．C4是C1的底物，在Mg2+的存在下，裂解为C4a，C4b两个片段。2．C2也是C1的底物，在Mg2+的存在下裂解为C2a，C2b。3．C4b与C2b结合成C4b2b（C42）成为C3转化酶。4．C3在C3转化酶作用下，裂解成C3a和C3b。5．C3b与C42相结合产生C423（C4b2b3b）为经典途径的C5转化酶。▲活化阶段为C1作用后续的补体成分，至形成C3转化酶和C5转化酶。（三）膜攻击阶段1．C5在C423的作用下裂解为C5a，C5b。2．C5b不稳定，当与C6结合成C56时成为较为稳定的复合物。3．C56与C7结合成C567既可吸附于已致敏的细胞膜上，插入膜的磷脂双分子层中，为细胞膜受损伤的一个关键组分。4．C567虽无酶活性，但进一步同C8，C9结合后形成C5~9，即补体的膜攻击单位，可使细胞膜穿孔受损。▲C5转化酶裂解C5后，作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞膜受损，细胞裂解的阶段。5二、旁路激活途径旁路激活的激活物质为非抗原抗体复合物，如细菌的细胞壁成分（脂多糖，肽聚糖，磷壁酸和凝聚的IgA和IgG等物质，旁路激活途径在细菌性感染早期，尚无产生特异性抗体时，发挥重要作用。（一）生理情况下的准备阶段在正常生理情况下，C3与B因子，D因子等相互作用，可产生极少量的C3b和C3bBb，但迅速受H因子和I因子的作用，不再能够激活C3和后续的补体成分，只有当H因子和I因子的作用被阻挡之际，旁路途径方得以激活。（二）旁路途径的激活当细菌的脂多糖，肽聚糖，病毒，肿瘤细胞等激活物质出现时，H因子，I因子不能灭活C3b，C3bBb时使旁路途径被激活。（三）激活效应的扩大当C3被激活后，裂解为C3b，C3b又可在B因子和D因子的参与作用下合成新的C3bBb，进一步促使C3裂解，血浆中有丰富的C3、B因子、Mg2+就可能在激活部位产生显著的扩大效应，又称为正反馈途径。6三、两条激活途径的比较共同点：（1）两条途径都是补体各成分的连锁反应；（2）许多成分在相继活化后被裂解成一大一小的两个片段；（3）不同的片段或其复合物可在靶细胞表面向前移动，在激活部位就地形成复合物。两条激活途径的主要不同点：比较项目经典激活途径旁路激活途径激活物质参与的补体成分所需离子C3转化酶C5转化酶作用抗原抗体复合物C1~C9Ca2+，Mg2+C42C423参与特异性体液免疫的效应阶段细菌脂多糖，凝聚IgG，IgAC3，C5-9，B因子，P因子Mg2+C3bBbC3bnBb参与非特异性免疫在感染早期发挥重要作用7四、补体激活过程的调节C3b的正反馈途径可扩大补体的生物学效应，但补体的过度激活，不仅无益地消耗大量补体成分，使机体抗感染能力下降，而且在激活过程中产生的大量生物活性物，会使机体发生剧烈的炎症反应，造成组织损伤，引起病理过程，这种过度激活及其造成的不良后果，可以通过调控而避免。（一）自行衰变的调节某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于自行衰变，成为补体激活过程中的一种自控机制。例如：C42复合物中的C2b自行衰变，使其不能持续激活C3，限制了后续补体成分的连锁反应。（二）体液中灭活物质的调节（1）C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）可与C1不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，不再形成C42（C3转化酶），从而阻断或削减后续补体的反应。（2）C4结合蛋白（C4bindingprotein，C4bp）能竞争性地抑制C4b与C2b结合，因此能抑制C42的形成。（3）I因子（又称C3b灭活因子，C3binactivator，C3bINA）能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi，因而使C42及C3bBb均失去与C3b结合成C5转化酶的机会。（4）H因子（factorH）H因子不仅能促进I因子灭活C3b的速度，更能竞争性地抑制B因子与C3b的结合，还能使C3b从C3bBb中置换出来，加速其灭活。（5）S蛋白（Sprotein）S蛋白能干扰C5b67与细胞膜结合。（6）C8结合蛋白（C8bindingprotein，C8bp）（又称同源性限制因子，homologousrestrictionfactor，HRF）C8bp可阻止C5678中的C8与C9的结合，从而避免危及自身细胞膜的损伤作用。8第三节补体受体及其功能补体成分激活后产生的裂解片段，能与免疫细胞表面的特异性受体结构，称为补体受体（Complementreceptor，CR），分为CR1，CR2，CR3和CR4。补体受体的特征名称别名CD分类配体特异性细胞分布CR1IA受体C3b受体C4b/C3b受体CD35C3b、iC3bC4b、iC4bC3c红细胞，中性粒细胞单核细胞，巨噬细胞B细胞，树突状细胞肾小球上皮细胞CR2C3b受体EB病毒受体CD21iC3b、C3dgC3d、EB病毒IFN-αB细胞树突状细胞鼻咽部上皮细胞CR3iC3受体Mac-1抗原CD11b/CD18iC3b，植物凝集素细菌多糖中性粒细胞单核细胞巨噬细胞树突状细胞NK细胞CR4Gp150/95CD11C/CD18iC3b，C3b，C3dg中性颗粒细胞单核细胞巨噬细胞，血小板一、CR1（CD35）CR1作为免疫粘附（immuneadherent，IA）受体，引起免疫粘附现象，主要免疫功能为：（1）中性粒细胞，单核，巨噬细胞上的CR1，可与结合在细菌或病毒上的C3b结合，促进吞噬细胞的吞噬作用。（2）促进两条激活途径中的C3转化酶的灭活。（3）作为I因子的辅助因子，促使C3b和C4b灭活。（4）CR1在体内有运送免疫复合物的作用。（5）B淋巴细胞膜上的CR1与CR2协同作用下，可促进B细胞活化。二、CR2（CD21）9CR2是B细胞上的EB病毒受体，推测与二次抗体应答有关。三、CR3（CD11b/CD18）CR3与吞噬功能密切相关，亦称为iC3b受体。四、CR4（gp150/95，CD11c/CD18）中性粒细胞，单核-巨噬细胞高度表达受体，与吞噬功能有关。第四节补体的生物学活性补体系统是人和某些动物种属，在长期的种系进化过程中获得的非特异性免疫因素，大多补体系统激活时产生的各种活性物质，发挥着多种生物学作用。补体成分及其裂解产物的活性补体成分或裂解产物生物活性作用机制C5-C9C3bC3bC1，C4C2aC3a，C5aC3a，C5a细胞毒作用，溶菌，杀菌作用调理作用免疫粘附作用中和病毒作用补体激肽过敏毒素趋化因子嵌入细胞膜的双磷脂分子层中，使细胞膜穿孔，细胞内容物渗漏。与细菌或细胞结合使之易被吞噬。与抗原抗体复合物结合后，粘附于红细胞或血小板，使复合物易被吞噬。增强抗体的中和作用，或直接中和某些RNA肿瘤病毒。增强血管透性。与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合后，释放出组胺等介质，使毛细血管扩张。借其梯度浓度吸引中性粒细胞及单核细胞。一、细胞毒素及溶菌杀菌作用补体能溶解红细胞、白细胞及血小板等。补体还能溶解杀伤某些革兰氏阴性菌（霍乱弧菌），沙门氏菌，嗜血杆菌）。二、调理作用补体裂解产物C3b与细菌或其他颗粒结合，可促进吞噬细胞的吞噬称为调理作用。三、免疫粘附作用免疫复合物激活补体之后，可通过C3b而粘附到表面有C3b受体的红细胞，血小板或某些淋巴细胞上，形成较大的聚合物，有助于被吞噬清除。四、中和及溶解病毒作用10补体可明显增强抗体对病毒的中和作用，阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。五、炎症介质作用炎症也是免疫防御反应的一种表现：（一）激肽样作用C2a能增加血管通透性，引起炎症性充血。（二）过敏毒素作用C3a，C5a均有过敏毒素作用，可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺引起血管扩张，增加毛细血管通透性，以及使平滑肌收缩。（三）趋化作用C5a能吸引具有C5a受体的吞噬细胞，到补体被激活的部位。第五节血清补体水平与疾病人血清补体含量相对稳定，只有患某些疾病时，血清补体总量或各成分含量才可能发生变动，恶性肿瘤等少数疾病的人血清补体总量较正常人高2-3倍。血清补体总量低于正常值者，称为低补体血症，原因为：（1）补体成分的大量消耗（血清病，肾小球炎，免疫性溶血性贫血，类风湿）（2）补体大量丢失（外伤，手术的失血）（3）补体合成不足（肝病人）。